Estudo de concentrações plasmáticas de perampanel e caracterização da sua farmacocinética em doentes com epilepsia refratária

Abstract

Perampanel is a non-competitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate antagonist in post-synaptic neurons. The main objectives of the present retrospective study were to characterize perampanel pharmakinetics (Study 1) and evaluate the predictive capacity of two reported pharmacokinetic models (Study 2). Demographic, pharmacotherapeutic and clinical data was collected from 41 patients (27 men and 14 women) admitted in the Centro de Referência de Epilepsia Refractária of the Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra EPE, between May 2019 and May 2021. In Study 1, the perampanel pharmacokinetic parameters were estimated for each patient using drug plasma levels collected in peak and trough, and patient prescription schemes. The sample enrolled 21 patients with ages between 21 and 76 years. The pharmacokinetic analysis was performed through non-linear regression, applying a monocompartimental model by intravenous bolus drug administration. Regarding Study 2, the sample included 123 plasma perampanel concentrations. To evaluate the precision and reliability of reported perampanel pharmacokinetic models, the mean error and the mean squared error prediction were determined, respectively. The mean perampanel pharmacokinetic data of Study 1 showed a volume of distribution (Vd) of 23.97 L and clearance (CL) of 0.49 L/h. The half-life time was 37.05 h. Other factors that influenced perampanel pharmacokinetics were weight and body mass index (BMI), gamma-glutamyltransferase (Gamma GT) and alanine transaminase (ALT) levels, and co-administration of carbamazepine. Study 1 also concluded that Vd moderately elevates as the weight and BMI increases. The CL increased as the weight, Gamma GT and ALT enhanced and when perampanel was concomitantly administered with carbamazepine. Regarding Study 2, the mean predictive errors were -0.12436 µg/mL and 0.12154 µg/mL and the mean squared error were 0.051801 µg/mL2 and 0.058944 µg/mL2 to the models from Takenaka and Villanueva, respectively.It was also herein concluded that both models were precise but sub-estimate plasma perampanel levels, lacking from accuracy when applied to the population herein investigated.Thus, the results of this study constitute relevant information that supports the need for pharmacokinetic monitoring of perampanel, allowing the creation of personalized dosing schedules designed to avoid epileptic seizures without adverse effects that compromise the patient's quality of life.

O perampanel é um antagonista seletivo, não competitivo, dos recetores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) do glutamato em neurónios pós-sinápticos. Este trabalho teve como objetivos principais caracterizar a farmacocinética do perampanel (Estudo 1) e avaliar a capacidade preditiva de dois modelos farmacocinéticos bibliográficos (Estudo 2). Tratou-se de um estudo retrospetivo que incluiu os dados demográficos, farmacoterapêuticos e clínicos de 41 doentes internados (27 homens e 14 mulheres) do Centro de Referência de Epilepsia Refratária do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE, entre maio de 2019 e maio de 2021. No Estudo 1, os parâmetros farmacocinéticos do perampanel foram determinados para cada doente através da análise das concentrações plasmáticas do fármaco, obtidas em pré-dose e pós-dose, e os seus respetivos esquemas posológicos. A amostra foi constituída por 21 doentes com idades compreendidas entre os 21 e os 76 anos. A análise farmacocinética foi realizada através do método de regressão não linear, aplicando o modelo monocompartimental por administração em bólus intravenoso. Relativamente ao Estudo 2, analisaram-se 123 concentrações plasmáticas de perampanel. Para avaliar a precisão e exatidão de ambos os modelos farmacocinéticos de perampanel foram calculados, respetivamente, os erros médios e os erros quadráticos médios de predição. Os parâmetros farmacocinéticos médios do perampanel na população do Estudo 1 revelaram um volume de distribuição (Vd) de 23,97 L e de clearance (CL) de 0,49 L/h. O tempo de semivida observado foi de 37,05 h. Para além disso, foram identificados fatores que influenciam a farmacocinética do perampanel, nomeadamente o peso e o índice de massa corporal (IMC), o valor da gama glutamil transferase (Gama GT), da alanina aminotransferase (ALT) e a presença de coadministração de carbamazepina. No Estudo 2, foram observados erros médios de predição de -0,12436 µg/mL e -0,12154 µg/mL, bem como erros quadráticos médios de predição de 0,051801 µg/mL2 e 0,058944 µg/mL2, para os modelos de Takenaka e Villanueva, respetivamente. Desta forma, conclui-se que o Vd aumenta moderadamente com o aumento do peso e do IMC. A CL aumenta com o aumento do peso, da Gama GT, da ALT e na presença concomitante de carbamazepina. Com base neste estudo constatou-se ainda que ambos os modelos são precisos mas estimam concentrações plasmáticas de perampanel por defeito, não sendo exatos quando aplicados na população aqui investigada.Assim, os resultados deste estudo constituem informação relevante que sustenta a necessidade da monitorização farmacocinética de perampanel, permitindo a criação de esquemas posológicos personalizados e concebidos com o objetivo de evitar as crises epiléticas sem ocorrência efeitos adversos que comprometam a qualidade de vida do doente.