Selection Criteria in Clinical Trials in Healthy Subjects: Vital Signs and Electrocardiogram Parameters

Abstract

Ensaios de fase I são os primeiros estudos farmacológicos em humanos, sem objetivos terapêuticos e frequentemente incluem indivíduos saudáveis administrados com um medicamento experimental ou um placebo. A minimização do risco ao nível mais baixo possível implica a implementação de medidas de segurança, particularmente em estudos pioneiros em humanos com um novo composto sob investigação. O estado de saúde dos participantes e o cumprimento dos critérios de elegibilidade deve ser avaliado no início do estudo, durante o período de triagem, para garantir e proteger o bem-estar de todos os indivíduos. As avaliações de triagem incluem, em geral, a história médica, exame físico, sinais vitais, exames laboratoriais e eletrocardiograma. Em todas as circunstâncias, o investigador é responsável pela vigilância clínica e cuidados médicos. Atualmente, nenhuma diretriz define os intervalos aceitáveis para os principais parâmetros de segurança que permitem a participação de um sujeito saudável em ensaios clínicos de fase I. Pequenos desvios dos intervalos de referência podem ser aceites no contexto de elegibilidade para um ensaio, por não serem necessariamente patológicos. Os parâmetros de segurança escolhidos para elegibilidade e os valores definidos como aceitáveis dependerão sempre do risco do medicamento, considerando os órgãos alvo de toxicidade. Ao longo deste trabalho, será discutido um intervalo de aceitabilidade para sinais vitais e parâmetros do eletrocardiograma de um centro de fase I. Os dados recolhidos de 16 estudos serão utilizados para analisar anormalidades morfológicas do eletrocardiograma no mesmo coorte saudável, fornecendo informações fidedignas acerca da segurança dos participantes.

Phase I trials are the first pharmacological studies in humans, without therapeutic objectives and often include healthy subjects administered either an active investigational drug or a placebo. Risk minimization to the lowest possible level implies the implementation of safety measures, particularly in first-in-human studies with a new compound under investigation. The health status of participants and the compliance with the eligibility criteria must be assessed at the beginning of the trial, during the screening period, to ensure and protect the well-being of all subjects. Screening assessments include, in general, medical history, physical examination, vital signs, laboratory tests and electrocardiogram. At all times, the investigator is responsible for the clinical surveillance and medical care. Currently, no guidelines define the acceptable ranges for the main safety parameters used for the participation of a healthy subject in a phase I clinical trial. Minor deviations from the reference ranges may be accepted in the context of eligibility for a trial as they are not necessarily pathological. The safety parameters chosen for eligibility and the values defined as acceptable will always depend on the risk of the drug, considering the target organs of toxicity. Throughout this work, an acceptability range for vital signs and electrocardiogram parameters in one phase I center will be discussed. Data collected from 16 studies will be used to analyze electrocardiogram morphological abnormalities in the same healthy cohort, providing reliable information on subjects’ safety.