Fisiopatologia da Metastização Óssea do Carcinoma da Próstata

Abstract

Currently, Prostate Cancer is an oncologic disease with an important prevalence and relevance. This pathology has a high mortality and affects mostly individuals in their sixties, in developed countries. Prostate Cancer is associated with a group of several symptoms and signals in its advanced stage, whilst being mainly asymptomatic when confined to the prostate. Symptomology of Prostate Cancer is varied. In fact, this disease can clinically present itself in the form of urinary alterations, as LUTS or haematuria, neurologic alterations, as incontinence or erectile dysfunction, among others. Diagnosis of Prostate Cancer is performed through examination of patient´s clinic, physical exam, analytic exams and imagiology. Among all possible tests available to a clinician, the digital rectal examination, PSA dosage, prostate biopsy guided by transrectal ultrasonography, multiparametric magnetic resonance imaging and prostate-specific membrane antigen positron emission tomography possess a special importance as they are the most useful, and thus, the most requested exams in the diagnosis of Prostate Cancer. The treatment of Prostate Cancer depends on the staging of the pathology. Moreover, in localized or locally advanced disease, there are various appropriate therapeutic options such as radical prostatectomy, radiotherapy, active surveillance, focal therapy and androgen deprivation therapy. Each of these options has different methodologies and can be used alone or in combination with others. In this sense, the therapy of choice must be adapted to each patient.Prostate Cancer is a pathology that primarily metastasizes to the bone. As a result, in order to understand the mechanism by which bone metastasis occur, it is necessary to comprehend normal bone anatomy and physiology, including the bone turnover process and its components, from cells to growth factors.Bone metastasis formation depends on a phenomenon named metastatic cascade, that explains the process by which tumor cells disseminate from the primary tumor to their target, the bone. The metastatic cascade in Prostate Cancer is characterized by the separation of neoplastic cells from the original tumor, followed by their local invasion, intravasion, transport through systemic circulation, extravasion, colonization and growth in the bone. The dissemination of neoplastic cells in the organism is dependent of intrinsic cellular properties, as well as in the adoption of mechanisms, that allow tumor cell adaption to the different microenvironments that the cells will have to invade, in order to reach their target-organ.Bone metastasis are a pathological entity related with a bad prognosis and a negative impact in affected individual’s quality of life and autonomy. Furthermore, bone metastasis are associated with clinical events named Skeletal-Related Events (SRE) that, singularly, possess a significant impact in the reduction of survival in individuals with Prostate Cancer with bone metastasis. In the treatment of advanced prostate cancer, which includes metastatic disease, there are several valid treatment options. In the event of hormone-sensitive prostate cancer, the first line of treatment is androgen deprivation therapy. Eventually, the tumor will become resistant to this therapeutic approach, and is thus named castration resistant prostate cancer. Once in this pathological state, treatment choices are chemotherapy, radiation therapy and immunotherapy. On the other hand, bone metastasis treatment is, essentially, composed of palliative measures and targeted bone therapy, none of which has the ability to significantly increase patient overall survival. The comprehension and study of the mechanisms that lead to the genesis of these pathological entities could be key to the development of curative treatment options for metastatic bone disease.

Atualmente, o Carcinoma da Próstata é uma doença oncológica com importante prevalência e relevância. Esta patologia possui uma mortalidade elevada e atinge, predominantemente, indivíduos a partir dos 60 anos e em países desenvolvidos. O Carcinoma da Próstata está associado a um conjunto de vários sintomas e sinais na sua fase avançada, sendo maioritariamente assintomático quando confinado à próstata. A sintomatologia do Carcinoma da Próstata é variada, podendo esta patologia apresentar-se clinicamente por alterações urinárias, como LUTS ou hematúria, alterações neurológicas, como incontinência ou disfunção erétil, entre outras.O diagnóstico do Carcinoma da Próstata é realizado recorrendo à clínica, exame físico, exames analíticos e imagiologia. De entre todos os métodos complementares de diagnóstico acessíveis ao clínico, o toque retal, o doseamento do PSA, a biópsia prostática convencional guiada por ultrassonografia transretal (TRUS), a ressonância magnética multiparamétrica e a tomografia por emissão de positrões com glutamato carboxipeptidase II (PSMA PET) possuem especial importância, sendo os exames mais uteis e, por isso, requisitados no diagnóstico do Carcinoma da Próstata. O tratamento do Carcinoma da Próstata é dependente do estadiamento da patologia. Na doença localizada e localmente avançada, existem várias opções terapêuticas adequadas, como a prostatectomia radical, a radioterapia, a vigilância ativa, a terapia focal e a terapia de privação de androgénios. Cada uma destas opções terapêuticas possui várias modalidades e pode ser utilizada isoladamente ou em conjunto com outras, devendo a escolha terapêutica ser adaptada a cada doente. O Carcinoma da Próstata é uma patologia que metastiza preferencialmente para o osso. Deste modo, a compreensão do mecanismo pelo qual surgem as metástases ósseas, é dependente do estudo da normal anatomia e fisiologia do osso, incluindo o processo de renovação óssea e os seus componentes, desde células a fatores de crescimento. A formação de metástases ósseas está dependente de um fenómeno denominado cascata metastática, que explica o processo de disseminação das células tumorais desde o tumor primário até ao órgão-alvo, o osso. A cascata metastática no Carcinoma da Próstata é caracterizada pela separação de células neoplásicas do tumor principal, seguida da sua invasão local, intravasamento, transporte pela circulação sistémica, extravasamento, colonização e crescimento no osso. A disseminação de células neoplásicas no organismo é dependente de propriedades celulares intrínsecas e, igualmente, da adoção de mecanismos que permitam a adaptação celular tumoral aos diferentes microambientes que deverão invadir até alcançar o seu órgão-alvo. As metástases ósseas são uma entidade patológica relacionada com um mau prognóstico e impacto negativo na qualidade de vida e autonomia dos indivíduos afetados. De facto, as metástases ósseas estão associadas a eventos clínicos definidos como Skeletal-Related Events (SRE) que, por si só, possuem um impacto significativo na diminuição da sobrevida dos indivíduos com Carcinoma da Próstata com metástases ósseas. No tratamento do carcinoma da próstata avançado, que inclui a doença metastática, existem várias opções de tratamento válidas. No caso de doença hormono-sensível, a primeira linha terapêutica é a terapia de privação de androgénios. Porém, eventualmente, o tumor tornar-se-á resistente a esta abordagem terapêutica, passando a chamar-se Carcinoma da Próstata Resistente à Castração. Uma vez nesta fase, as opções de tratamento são a quimioterapia, radioterapia e imunoterapia. Por outro lado, as opções terapêuticas das metástases ósseas são, essencialmente, medidas paliativas e de terapia óssea direcionada, nenhuma das quais tem a capacidade de prolongar significativamente a sobrevida global do doente. Assim, a compreensão e estudo dos mecanismos que levam à génese destas entidades patológicas poderá ser a chave para o desenvolvimento de tratamento curativo da doença metastática óssea.