Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/98408
Title: Fenilcetonúria e cérebro em idade pediátrica
Other Titles: Phenylketonuria and the brain in children
Authors: Lemos, Francisco Miguel Pinto
Orientador: Palavra, Filipe Manuel Farto
Matos, Luisa Maria Abreu Freire Diogo
Keywords: Fenilcetonúria; Cérebro; Crianças; Adolescentes; Phenylketonuria; Brain; Children; Adolescents
Issue Date: 2-Jun-2021
Serial title, monograph or event: Fenilcetonúria e cérebro em idade pediátrica
Place of publication or event: Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Abstract: A fenilcetonúria (PKU) é a patologia hereditária do metabolismo dos aminoácidos mundialmente mais prevalente, tendo uma transmissão autossómica recessiva. A PKU consiste no défice relativo ou total da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), responsável pela reação de síntese de tirosina a partir de fenilalanina, cujo cofator é a tetraidrobiopterina (BH4). O défice do aminoácido tirosina (importante precursor de neurotransmissores monoaminérgicos), assim como a acumulação de fenilalanina e dos seus metabolitos tóxicos têm graves consequências no desenvolvimento neurológico das crianças e adolescentes que padecem de PKU. Apesar dos mecanismos fisiopatológicos por detrás das manifestações neurológicas e psiquiátricas da PKU não serem totalmente conhecidos, existem cada vez mais evidências da etiologia multifatorial do dano neurológico associado a esta patologia. Distúrbios da neurotransmissão (decorrentes da diminuição do transporte de aminoácidos neutros de cadeia longa [LNAA] e da diminuição da síntese de neurotransmissores), aumento do stress oxidativo cerebral, distúrbios da mielinização e diminuição da produção de energia nas células do sistema nervoso central (SNC) parecem ser prováveis mecanismos fisiopatológicos associados aos défices neurológicos que surgem nesta doença. O leque de possíveis manifestações neurológicas e psiquiátricas tem-se revelado vasto, verificando-se uma elevada incidência de doença difusa da substância branca e de défices cognitivos (nomeadamente envolvendo as funções executivas) nestas crianças e adolescentes. Para além disto, incidência superior de distúrbios comportamentais e psiquiátricos (como perturbações do espetro do autismo [PEA] e perturbação de hiperatividade e défice de atenção [PHDA]) é igualmente identificada, o que conduz a uma diminuição importante da qualidade de vida destes doentes. O rastreio neonatal, através do teste de Guthrie, levando à introdução precoce da dieta pobre em fenilalanina, representou uma revolução na abordagem adequada de doentes com PKU em idade pediátrica, uma vez que permitiu um atempado controlo metabólico da fenilalaninémia e, consequentemente, uma acentuada atenuação dos efeitos neurológicos nocivos desta doença metabólica. Não obstante, e para frustração tanto dos próprios doentes como dos profissionais responsáveis pelo seguimento destes casos, défices neurológicos continuam a identificar-se em doentes com adequada adesão terapêutica e bom controlo metabólico, o que levanta questões adicionais sobre a possível existência de outras vias que conduzem à acumulação de dano neurológico. Por outro lado, estes dados revelam a relativa insuficiência dos tratamentos existentes na abordagem terapêutica destas crianças e adolescentes. Para além do tratamento dietético convencional, com diminuição da ingestão de alimentos ricos em fenilalanina (adaptado à capacidade de tolerância individual diária desta mesma ingestão), associado à suplementação com L-aminoácidos, o tratamento farmacológico com dicloridrato de sapropterina (um sal sintético proveniente do 6R-diastereoisómero da BH4 encontrado na natureza) tem-se provado eficaz na diminuição dos níveis de fenilalaninémia em doentes com fenótipos mais ligeiros de PKU. A ausência de uma resposta total aos tratamentos convencionais incentivou a procura de terapêuticas inovadoras focadas na melhoria da qualidade de vida de doentes com PKU. Estes tratamentos, que incluem a terapia de substituição enzimática com fenilalanina amónia liase (PAL), a terapia genética e até mesmo a repovoação hepática estão atualmente sob investigação e poderão ser alternativas viáveis na abordagem terapêutica de crianças e adolescentes com PKU.
Phenylketonuria (PKU) is the most common inborn error of amino acids’ metabolism, being of autosomal recessive inheritance. PKU consists of a relative or total deficit of phenylalanine hydroxylase (PAH) enzyme, which is responsible for the synthesis reaction of tyrosine from phenylalanine, being tetrahydrobiopterin (BH4) a cofactor to this reaction. The deficiency of the amino acid tyrosine (an important precursor of monoamine neurotransmitters), as well as the accumulation of phenylalanine and its toxic metabolites have severe consequences in the neurological development of children and adolescents that suffer from PKU. Although many of the pathophysiological mechanisms behind PKU’s neurological and psychiatric manifestations are still not fully understood, there are increasingly more evidences that suggest the multifactorial etiology of the neurological damage associated with this condition. Neurotransmission disorders (due to the decreasing transportation of large neutral amino acids [LNAA] and the decrease of neurotransmitters’ synthesis), increased cerebral oxidative stress, demyelinating disease and decreased energy production on the cells of the central nervous system (CNS) seem to be pathophysiological pathways likely associated with the neurological deficits found in this disease. The range of possible neurological and psychiatric manifestations has proved to be vast, with a high incidence of diffuse white matter disease and cognitive deficits (particularly involving executive functions) in these children and adolescents. In addition, a higher incidence of behavioral and psychiatric disorders (such as autism spectrum disorders [ASD] and attention deficit hyperactivity disorder [ADHD]) is also identified, which leads to a significant decrease in these patients’ quality of life.Neonatal screening, through the Guthrie test, leading to the early introduction of a diet of low phenylalanine content, represented a revolution in the appropriate approach to pediatric PKU patients, since it allowed a timely metabolic control of phenylalaninaemia and, consequently, an impactful mitigation of the harmful neurological effects of this metabolic disease. Nevertheless, and to the frustration of both the patients and the professionals responsible for their follow-up, neurological deficits continue to be identified in patients with adequate therapeutic adherence and good metabolic control, which raises additional questions about the possible existence of other pathways that lead to the accumulation of neurological damage. On the other hand, these data reveal the relative insufficiency of the existing treatments in the therapeutic approach of these children and adolescents.In addition to the conventional dietary treatment, with reduced intake of food with high contents of phenylalanine (adapted to the individual daily tolerance capacity of this intake), associated with supplementation with L-amino acids, the pharmacological treatment with sapropterin dihydrochloride (a synthetic salt originated from the 6R-BH4 diastereomer found in nature) has been shown to be effective in decreasing phenylalaninemia levels in patients with milder PKU phenotypes.The absence of a full response to conventional treatments has encouraged the search for innovative therapies focused on improving the quality of life of patients with PKU. These treatments, which include enzyme replacement therapy with phenylalanine ammonia lyase (PAL), gene therapy and even liver repopulation are currently under investigation and could be viable alternatives in the therapeutic approach of children and adolescents with PKU.
Description: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
URI: http://hdl.handle.net/10316/98408
Rights: embargoedAccess
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