Imunoterapia no Tratamento do Carcinoma Espinhocelular Avançado

Abstract

O carcinoma espinhocelular apresenta uma incidência crescente e mortalidade significativa quando em estado avançado, razão pela qual o seu tratamento tem especial relevância. O CEC avançado representa os tumores localmente avançados (irressecáveis) ou metastáticos, em que a excisão cirúrgica não permite a cura, determinando outras abordagens terapêuticas. Até recentemente, a quimioterapia tinha o papel preponderante, ainda que limitado, devido aos efeitos adversos graves. Entretanto surgiram os inibidores EGFR, anticorpos dirigidos ao recetor do fator de crescimento epidérmico, que têm uma atividade limitada comparativamente à quimioterapia, apesar de um perfil de toxicidade mais benéfico. A radioterapia e a eletroquimioterapia são também opções consideráveis mas nem sempre aplicáveis. Assim, foi necessário desenvolver alternativas mais seguras e eficazes no tratamento de doentes em estado avançado.Nas últimas décadas, surgiu um novo paradigma terapêutico, com base em anticorpos monoclonais e pequenos inibidores moleculares que bloqueiam vias de sinalização envolvidas na patogénese tumoral e no checkpoint imunitário. A supressão da imunomodulação negativa é, assim, um dos grandes pilares atuais da imunoterapia. De facto, o CEC é dos cancros que possui um maior número cumulativo de mutações, carga mutacional esta que se reflete na boa resposta à imunoterapia.Entre os diferentes imunoterápicos, destacam-se os inibidores PD-1. Estes fármacos têm afinidade para o recetor-1 de morte celular programada (PD-1), impedindo a sua ligação aos ligandos PD-L1 e PD-L2 expressos pelas células tumorais, o que causaria a inibição funcional das células T. Deste modo, a resposta citotóxica antitumoral é potenciada, controlando a proliferação tumoral. Estes fármacos apresentam um perfil de toxicidade bastante favorável.Em 2018, assiste-se à aprovação, pelas FDA e EMA, do primeiro inibidor PD-1 destinado ao tratamento de CEC avançado, o cemiplimab. Recentemente, em 2020, foi também aprovado pela FDA o pembrolizumab. Outros fármacos desta categoria estão atualmente a ser testados.No futuro, será importante o estudo dos indicadores preditores de resistência ou de boa resposta a estes agentes, tal como a carga mutacional. Também a utilidade da imunoterapia nos indivíduos transplantados deve ser um importante objeto de investigação, assim como a combinação da imunoterapia com outras abordagens, inclusive a nível neoadjuvante / adjuvante.A imunoterapia veio abrir novas portas no tratamento do CEC avançado, apresentando um boa relação benefício-risco, sendo da maior importância a análise de todo o seu potencial.

Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) has an increasing incidence and significant mortality when at advanced stage, which is why its treatment is particularly relevant. Advanced cSCC represents locally advanced (unresectable) or metastatic tumors, in which surgical excision does not allow a cure, determining other therapeutic approaches.Until recently, chemotherapy had a predominant role, albeit limited, due to serious side effects. Meanwhile, EGFR inhibitors, antibodies directed to the epidermal growth factor receptor, have a limited activity compared to chemotherapy, despite a more beneficial toxicity profile. Radiotherapy and electrochemotherapy are also considerable options, but not always applicable. Thus, it was necessary to develop safer and more effective alternatives in the treatment of advanced patients.In the last few decades, a new therapeutic paradigm has emerged, based on monoclonal antibodies and small molecular inhibitors that block signaling pathways involved in tumor pathogenesis and the immune checkpoint. The suppression of negative immunomodulation is thus one of the great pillars of immunotherapy today. In fact, CEC is one of the cancers that has a greater cumulative number of mutations, which is reflected in the good response to immunotherapy.Among the different immunotherapeutic agents, PD-1 inhibitors stand out. These drugs have an affinity for the programmed cell death receptor-1 (PD-1), preventing their binding to the PD-L1 and PD-L2 ligands expressed by tumor cells, which would cause functional inhibition of T cells. Thus, antitumor cytotoxic response is enhanced, controlling tumor proliferation. These drugs have a very favorable toxicity profile.In 2018, FDA and EMA approved the first PD-1 inhibitor for the treatment of advanced cSCC, cemiplimab. Recently, in 2020, pembrolizumab was also approved by FDA. Other drugs in this category are currently being tested.In the future, it will be important to study the predictive indicators of resistance or good response to these agents, such as the mutational burden. Also, the usefulness of immunotherapy in transplanted individuals should be an important research goal, as well as the combination of immunotherapy with other approaches, including at the neoadjuvant / adjuvant level.Immunotherapy has opened new doors in the treatment of advanced CPB, presenting a good risk-benefit ratio, and the analysis of its full potential is of utmost importance.