Chronic Myeloid Leukemia in the Tyrosine Kinase Inhibitor Era: Incidence of Second Malignancies

Abstract

A introdução dos inibidores de tirosina cinase (TKIs) como tratamento de primeira linha para a Leucemia Mieloide Crónica (LMC) melhorou substancialmente o prognóstico dos doentes com LMC em fase crónica. No entanto, uma vez que este tratamento pode ser mantido durante toda a vida, torna-se fundamental avaliar os potenciais efeitos adversos a longo prazo deste grupo farmacológico, nomeadamente o desenvolvimento de neoplasias secundárias (NSs). Assim, realizámos um estudo retrospetivo com o objetivo de avaliar a incidência e os potenciais fatores de risco de NS em doentes com LMC tratados com TKIs.Para o efeito, foram revistos os processos clínicos dos doentes diagnosticados com LMC cromossoma Filadélfia positivo, entre janeiro de 2005 e dezembro de 2019, num Hospital Universitário. Foram incluídos doentes tratados apenas com TKIs e diagnosticados durante a fase crónica da doença. Começámos por realizar a recolha dos dados clínicos e terapêuticos dos doentes e descrevemos a população total de estudo e a população que desenvolveu neoplasias secundárias. De seguida, calculámos o risco de desenvolvimento de NS, comparando-o com o da população geral, e analisámos o possível impacto de vários fatores neste desenvolvimento. Por fim, calculámos a sobrevida global.Após um follow-up mediano de 6.4 anos (95% IC: 5.7-7.2) desde o diagnóstico da LMC, 11 (10.1%) dos 108 doentes desenvolveram neoplasias secundárias, num tempo mediano de 3.9 anos. Entre as neoplasias secundárias encontradas, a neoplasia colorretal e neoplasias da pele não-melanomas foram as mais comuns. O risco de desenvolvimento de qualquer neoplasia secundária, excluindo tumores da pele não-melanomas, foi maior do que o esperado (SIR=2.35; 95% IC 2.06-2.67, p=0.001). No nosso estudo, a idade avançada ao diagnóstico da LMC e o Score de Sokal de risco intermédio ou elevado foram os únicos fatores que se associaram a um risco aumentado de desenvolvimento de neoplasias secundárias. O desenvolvimento de neoplasias secundárias não demonstrou ter impacto significativo na sobrevivência global. Os resultados obtidos revelaram que os doentes com LMC tratados com TKIs apresentam um risco aumentado de desenvolver neoplasias secundárias, comparativamente com o risco da população geral portuguesa. No entanto, foi demonstrado que a incidência cumulativa de NSs estabilizava ao longo do tempo de follow-up, o que sugere que a alta incidência de NSs pode resultar de outros fatores e não do tratamento com TKIs. Além disso, não foram encontradas correlações relevantes entre os possíveis fatores de risco estudados e o desenvolvimento de neoplasias secundárias que nos permitissem esclarecer acerca da influência dos TKIs neste desenvolvimento.

The introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as the first line treatment for chronic myeloid leukemia (CML) has substantially improved the outcome of patients with chronic phase disease. However, as this treatment could be maintained throughout life, it becomes relevant to assess the potential long-term side effects of this group of drugs, particularly the development of second malignancies (SMs). Therefore, we performed a retrospective study with the aim of evaluating the incidence and potential risk factors of SMs in CML patients treated with TKIs. For this purpose, we reviewed the clinical files of the patients diagnosed with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) CML between January 2005 and December 2019 at an University Hospital. We included patients diagnosed in chronic phase disease and treated only with TKIs. Clinical and therapeutic data were collected, and we compared the characteristics of patients that developed SMs with the characteristics of patients that did not develop SMs. Then, we calculated the Standardized incidence ratio (SIR) and analysed the impact of several factors in the development of second malignancies. Lastly, overall survival (OS) was assessed.After a median follow-up of 6.4 years since the CML diagnosis, 11 out of 108 patients (10.1%) developed second malignancies, within a median time of 3.9 years since the diagnosis of CML. Nonmelanoma skin cancer and colorectal cancer were the most common SMs found. The observed risk of developing any secondary malignancy, excluding non-melanoma skin tumors, was higher than expected (SIR=2.35; 95% CI 2.06-2.67, p=0.001). Higher age at the time of diagnosis of CML and an intermediate or high risk Sokal Score were the only two factors in our study that associated with an increased risk of developing SMs. The development of SMs had no significant effect on OS.Our results showed that CML patients treated with TKIs have a higher risk of developing second malignancies compared to the general Portuguese population. However, we found that cumulative incidence of SMs stabilizes over the follow-up time period, suggesting that this higher SM incidence may be related to other factors rather than to the TKI treatment itself. Moreover, no relevant correlations were found between the possible studied risk factors and the development of second malignancies that could explain the influence of TKIs in the higher SM incidence.