Doença hepática terminal na infância por colestase intra-hepática familiar progressiva – espetro clínico-laboratorial e histopatológico e pós-transplante hepático

Abstract

Colestase intra-hepática familiar progressiva (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) representa a designação de um grupo de doenças autossómicas recessivas que causam colestase intra-hepática, habitualmente, na infância. Seis tipos estão descritos. Na maioria ocorre rápida progressão para cirrose e doença hepática terminal, sendo a transplantação hepática o único tratamento curativo disponível. Pretendeu-se caracterizar os doentes com diagnóstico de PFIC, submetidos a transplante hepático em idade pediátrica, em Portugal. Foram analisados dados clínicos, laboratoriais, imagiológicos e histopatológicos, com recurso à consulta dos processos clínicos dos doentes. Entre 1994 e 2020, foram transplantados nove doentes com PFIC, na Unidade de Hepatologia e Transplantação Hepática Pediátrica do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, quatro do sexo feminino e cinco do sexo masculino, com mediana de idade no transplante de três anos e nove meses, dois com PFIC1, quatro PFIC2, um PFIC3, um PFIC4 e um PFIC5. A doença manifestou-se nos primeiros dois anos em oito doentes, quatro deles no primeiro mês. Ocorreu evolução para cirrose em todos, oito com hipertensão portal. Os doentes com PFIC1 desenvolveram osteoartropatia hipertrófica e manifestações extra-hepáticas – atraso de crescimento e diarreia crónica. Dois doentes (PFIC2 e PFIC4) desenvolveram carcinoma hepatocelular (CHC). Histologicamente, todos os casos demonstraram fibrose e evolução cirrótica, associada a colestase e reação ductular na PFIC1; hepatite de células gigantes, hepatócitos xantomatosos e colestase na PFIC2; reação ductular na PFIC3; transformação xantomatosa e colestase na PFIC4; reação ductular na PFIC5. Os doentes com PFIC1 tinham marcação negativa para CD10 e um deles marcação ténue para pCEA. Dois dos quatro doentes com PFIC2 apresentaram marcação negativa para BSEP. A marcação para MDR3 foi negativa no doente com PFIC3. Três doentes realizaram derivação biliar previamente ao transplante. Após o transplante, a maioria apresentou boa evolução clínica e um (PFIC1) necessitou de um segundo transplante por colangiopatia isquémica do primeiro enxerto. Os doentes com PFIC1 desenvolveram esteatose hepática, mantiveram diarreia crónica e atraso de crescimento, desenvolveram disfunção crónica do enxerto e realizaram derivação biliar externa. No período de estudo (mínimo de dois anos e cinco meses e máximo de vinte anos e nove meses) não se detetou recorrência da PFIC ou de CHC.Embora uma doença rara, a PFIC deve ser considerada no diagnóstico diferencial de icterícia colestática em idade pediátrica. O possível desenvolvimento de neoplasias deve motivar o seu rastreio sistemático. A transplantação hepática é, por vezes, a única opção terapêutica, embora possa não haver resolução das manifestações extra-hepáticas.

Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) represents the designation of a group of autosomal recessive diseases that usually cause intrahepatic cholestasis in childhood. Six types are described. In most cases there is a rapid progression to cirrhosis and end-stage liver disease, with liver transplantation being the only curative treatment available.The aim of the study was to characterize PFIC patients who underwent pediatric liver transplantation in Portugal. Clinical, laboratory, imaging and histopathological data were analyzed, using the patients' clinical files.Between 1994 and 2020, nine patients with PFIC were transplanted, at the Unidade de Hepatologia e Transplantação Hepática Pediátrica do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, four females and five males, with a median age at the transplant of three years and nine months, two with PFIC1, four PFIC2, one PFIC3, one PFIC4 and one PFIC5.The disease manifested itself in the first two years in eight patients, four of them in the first month. There was an evolution to cirrhosis in all, eight with portal hypertension. PFIC1 patients developed hypertrophic osteoarthropathy and extrahepatic manifestations - growth retardation and chronic diarrhea. Two patients (PFIC2 and PFIC4) developed hepatocellular carcinoma (HCC). Histologically, all cases showed fibrosis and cirrhotic evolution, associated with cholestasis and ductular reaction in PFIC1; giant cell hepatitis, xanthomatous hepatocytes and cholestasis in PFIC2; ductular reaction in PFIC3; xanthomatous transformation and cholestasis in PFIC4; ductular reaction in PFIC5. PFIC1 patients were negative for CD10 and one was only mildly positive for pCEA. Two of the four patients with PFIC2 were negative for BSEP. MDR3 was negative in the PFIC3 patient. Three patients underwent biliary diversion prior to transplantation. After transplantation, the majority showed good clinical evolution and one (PFIC1) required a second transplant due to ischemic cholangiopathy of the first graft. Patients with PFIC1 developed hepatic steatosis, maintained chronic diarrhea and growth retardation, developed chronic graft dysfunction and underwent external biliary diversion. During the study period (minimum of two years and five months and maximum of twenty years and nine months), there was no recurrence of PFIC or HCC.Although a rare disease, PFIC should be considered in the differential diagnosis of cholestatic jaundice in children. The possible development of neoplasms should motivate their systematic screening. Liver transplantation is sometimes the only therapeutic option, although there may be no resolution of extrahepatic manifestations.