Molecular and Functional Covariance Statistics demonstrate Network Reorganization in Parkison's Disease: a multimodal PET-fMRI study

Abstract

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por sintomas motores e não-motores relacionados com a perda de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta. Sabe-se que este desiquilíbrio afecta vários circuitos, entre os quais, o sistema oculomotor. Trabalhos anteriores demonstraram que e como a resposta hemodinâmica é afectada neste sistema e, de um modo independente, como é o seu padrão molecular. Neste trabalho, foi averiguado se existe e qual a correlação entre padrão hemodinâmico e libertação dopaminérgica, em áreas definidas. Para tal, foram recrutados participantes controlos e com DP, estes últimos com e sem medicação e, com recurso a um paradigma block-design com 2 runs (prosacadas e antisacadas, com sacadas verticais e horizontais), foram identificadas e localizadas as áreas cerebrais de interesse, de modo a estudar a relação entre o metabolismo molecular em repouso (por tomografia de emissão de positrões, PET, usando o composto sintético Raclopride, como antagonista selectivo dos receptores D2) em áreas diferentes e entre o metabolismo molecular basal e a actividade funcional (pela ressonância magnética funcional, fMRI).Esta abordagem ROI-based foi cingida a áreas encontradas funcionalmente e de acordo com a literatura (frontal eye field, parietal eye field) e segmentadas manualmente (caudado e putamen, bilateralmente). O estudo de covariâncias mostrou que, relativamente a análise unimodal (molecular), nas prossacadas, há um domínio frontal nos controlos enquanto que, nos doentes, o predomínio é parietal (ambos para caudado e/ou putamen). No que toca a antissacadas, esta conectividade estriado-cortical salienta novamente o parietal eye field como protagonista de relevo, nos doentes e nos controlos. Relativamente a análise de covariância multimodal, o grupo de doentes mostrou uma associação funcional-molecular negativa de região frontal com o putamen ao contrário da associação postiva observada no grupo controlo. A análise de follow-up demonstrou que, no subgrupo de doentes não medicados, a associação bimodal negativa entre região frontal e estriado foi verificada, concluindo que a reorganização do circuito não depende da medicação. Face aos resultados obtidos, podemos concluir que este trabalho complementa e alarga conhecimento acerca da reorganização compensatória da conectividade molecular e funcional na Doença de Parkinson.

The use of covariance statistics based on PET imaging data represents a recent approach to study the organization of brain networks. We adopted this framework and combined PET/fMRIto investigate reorganization of dopaminergic networks and their relation with functional activation plasticity. We performed molecular imaging of dopamine D2 receptors (using 11C-Raclopride) and fMRI of the oculomotor system, including the network linking striatal regions, frontal and parietal eye fields. Our block-design included prosaccades and antisaccades, allowing to identify Frontal eye field/Parietal eye field. We measured distribution volume ratio quantitative measures of D2-receptor binding and brain activity in fourteen Parkinson’s disease patients (ON/OFF subgroups) and nine healthy controls. We tested the hypothesis whether multimodal covariance statistics reflect network reorganization in Parkinson’s disease. Concerning unimodal molecular distribution volume ratio covariance across regions defined by prosaccades, we found striking striato-cortical shifts: connectivity dominated for frontal eye field in the control group while parietal eye field dominated in PD group (both for caudate/putamen).Concerning antisaccades, parietal eye field-caudate/putamen striatal-cortical connectivity dominated in Parkinson’s disease patients (only the putamen in controls). Concerning multimodal covariance statistics, a striking sign-reversal was observed: Parkinson’s disease patients showed negative frontal eye field-putamen functional-molecular associations in contrast with the positive correlations observed in controls. Follow-up analysis in off-medication Parkinson’s disease patients confirmed a negative functional-molecular correlation concerning frontal eye field and distribution volume ratio in both putamen/caudate, and vertical/horizontal prosaccades, respectively.These results provide a multimodal functional-molecular imaging correlate of network reorganization in Parkinson’s disease. It is consistent with compensatory brain activity increases/decreases in parietal eye field/frontal eye field, and the novel observation of specific disease-related negative covariance of D2 receptor and brain activity levels.