Common Variable Immunodeficiency-associated Granulomatous and Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD): state of the art

Abstract

A imunodeficiência comum variável (IDCV) é uma das imunodeficiências primárias mais comummente diagnosticadas em adultos, caraterizando-se por uma diminuição da IgG e da IgA e/ou IgM, além de uma incapacidade na produção de anticorpos específicos em resposta a infeção ou imunização específica. Os doentes com IDCV são, portanto, mais suscetíveis a infeções oportunistas, particularmente infeções bacterianas do trato respiratório e gastrointestinal. Verifica-se que até um terço dos doentes com IDCV podem desenvolver uma forma de envolvimento pulmonar intersticial entitulada de “doença granulomatosa e linfocítica intersticial pulmonar” (GLILD), sendo essa a doença parenquimatosa difusa mais comummente encontrada na IDCV e que se associa a um aumento do risco de mortalidade.O enfoque do projeto consiste na apresentação do estado da arte sobre a GLILD relacionada com a IDCV, através da realização de uma revisão narrativa da literatura científica. Esta doença, de etiopatogenia ainda não totalmente elucidada, corresponde a uma complicação rara, não infeciosa, traduzida por envolvimento difuso do parênquima pulmonar com coexistência histológica frequente de granulomas não necrotizantes, pneumonia intersticial linfóide e bronquite folicular e/ou hiperplasia linfóide. Extravasando o envolvimento intersticial pulmonar, em determinados doentes a GLILD pode acompanhar-se de linfadenopatias, esplenomegalia e possível envolvimento granulomatoso extrapulmonar.A existência de uma elevada suspeição para a doença é fulcral para o seu reconhecimento. Em doentes com IDCV, o aparecimento recente de determinadas manifestações clinico-radiológicas associadas a algumas alterações laboratoriais podem remeter para a hipótese de GLILD. Contudo, a confirmação histológica por biópsia pulmonar é considerada indispensável para um diagnóstico confiante. Por compreender um componente de inflamação granulomatosa com possibilidade de manifestações multissistémicas e dado o risco aumentado de neoplasias hematológicas em doentes com IDCV, é importante diferenciar a GLILD primeiramente das hipóteses de sarcoidose e linfoma pulmonar. Apesar da ausência de consenso relativamente à abordagem terapêutica mais adequada, os regimes de tratamento passam frequentemente por corticoterapia sistémica, exclusiva ou associada a agentes imunossupressores, sendo a azatioprina e o rituximab considerados os mais promissores. Previamente ao início deste tipo de terapêutica deve ser assegurada a normalização do nível de IgG sérica. Mais recentemente, a GLILD tem sido progressivamente reconhecida como doença intersticial pulmonar no contexto de outras imunodeficiências primárias para além da CVID, o que vem atestar a necessidade de uma adequada sensibilidade clínica para esta entidade nosológica durante a avaliação especializada de doentes com patologia deste espectro. A validação de biomarcadores de doença e a necessidade de melhorar o nível de evidência da abordagem terapêutica constituem hoje prioridades na investigação científica da GLILD.

Common variable immunodeficiency (CVID) is one of the commonest primary immunodeficiencies diagnosed in adults and is characterized by a decreased IgG e IgA and/or IgM, in addition to an impaired production of specific antibodies in response to infections or specific immunizations. CVID patients are, therefore, more susceptible to opportunistic infections particularly bacterial infections of the respiratory and gastrointestinal tracts. Up to one third of patients with CVID may develop a form of interstitial lung involvement recognized as “Granulomatous and Lymphocytic Interstitial Lung Disease” (GLILD). This is the most common diffuse parenchymal lung disease found in CVID and is clearly associated with an increased risk of mortality. This narrative review aims to present the state of art of GLILD by summarizing the best scientific evidence available in the medical literature.This disease, whose etiopathogenesis has not yet been fully elucidated with unknown pathogenesis, corresponds to a rare, non-infectious complication, translated into a diffuse parenchymal lung disease frequently with histological coexistence of non-necrotizing granulomas, lymphocytic interstitial pneumonia and follicular bronchiolitis and/or lymphoid hyperplasia. Beyond the interstitial lung involvement, in some patients GLILD can be found associated to lymphadenopathies, splenomegaly and extrapulmonary granulomas.A high level of suspicion is crucial to recognize the disease. The recent appearance of certain clinical and radiological manifestations associated with some laboratory features can suggest for the disease. However, histological confirmation by lung biopsy is considered essential for a confident diagnosis. Comprising a granulomatous inflammation with a potential for multisystemic manifestations and given the increased risk for hematological malignancy in CVID, the differentiation of GLILD primarily from sarcoidosis and pulmonary lymphoma is of the upmost importance.Despite the lack of consensus on the most appropriate therapeutic approach, treatment regimens often include systemic corticotherapy, exclusive or associated with immunosuppressors, with azathioprine and rituximab being considered the most promising. Normalization of serum IgG levels should be achieved prior to the start of this therapeutic regimen.More recently, the occurrence GLILD has also been progressively recognized in other primary immunodeficiencies beside CIVD, attesting to the importance of an adequate awareness towards this entity. Validating disease biomarkers and improving the evidence underlying these treatment approaches are considered today as key research priorities.