Stress oxidativo e estratégias terapêuticas no contexto das doenças neurodegenerativas

Abstract

Alterações progressivas e irreversíveis na função neuronal com consequente morte celular são responsáveis por doenças como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e Esclerose Lateral Amiotrófica. São vários os elementos fisiopatológicos comuns a estas doenças neurodegenerativas, contudo os mecanismos estão apenas parcialmente definidos. Diversos trabalhos têm demonstrado que a interação entre fatores genéticos e ambientais influencia o equilíbrio redox celular e o desenvolvimento de stress oxidativo, com consequente dano oxidativo em macromoléculas como ADN, lípidos e proteínas. As doenças neurodegenerativas também estão associadas a dano na função mitocondrial e diminuição do conteúdo em ATP, observação particularmente relevante dado o papel central da mitocôndria na produção de ATP. Contudo, a partir do metabolismo mitocondrial também se formam espécies reativas de oxigénio (ERO). Embora as ERO mitocondriais sejam importantes reguladores de vias de sinalização intracelular, quando a sua formação excessiva ou prolongada ultrapassa a capacidade de defesa antioxidante endógena, ocorre dano oxidativo. Dada a elevada atividade metabólica e o elevado conteúdo lipídico, o cérebro é bastante propenso ao stress oxidativo. Assim, foram desenvolvidas abordagens baseadas em antioxidantes com o objetivo de interromper o círculo vicioso entre a disfunção mitocondrial e a produção de ERO e, desta forma, melhorar os sintomas dos indivíduos afetados. No entanto, até agora os resultados sobre os antioxidantes como terapia ainda são discutíveis. O objetivo principal deste trabalho é discutir as alterações funcionais associadas ao stress oxidativo e doenças neurodegenerativas, assim como estratégias terapêuticas e mudanças no estilo de vida com maior probabilidade de controlo de riscos modificáveis, com consequente diminuição significativa no risco de desenvolver neurodegeneração.

Progressive and irreversible changes in neuronal function with consequent cell death are responsible for diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease and Amyotrophic Lateral Sclerosis. There are several pathophysiological elements common to these neurodegenerative diseases, however the mechanisms are only partially defined. Several studies have shown that the interaction between genetic and environmental factors influences the cellular redox balance and the development of oxidative stress, with consequent oxidative damage in macromolecules such as DNA, lipids and proteins. Neurodegenerative diseases are also associated with impaired mitochondrial function and reduced ATP content. As it is the mitochondria that provide the bulk of energy of the cell, reactive oxygen species (ROS) are formed as a by-product of mitochondrial metabolism. Although mitochondrial ROS are key regulators of intracellular signaling pathways, excessive or prolonged ROS generation overwhelms the endogenous antioxidant defense capacity, resulting in oxidative damage. Given the high metabolic activity and the high lipid content, the brain is quite prone to oxidative stress. Therefore, strategies based in antioxidant supplementation have been suggested to ameliorate the symptoms of affected individuals and to tackle and halt the vicious cycle between mitochondria dysfunction and ROS generation. However, so far, the results regarding antioxidants as a therapy are still debatable. The main objective of this work is to discuss the functional changes associated with oxidative stress and neurodegenerative diseases, as well as therapeutic strategies and lifestyle alterations with a greater probability of controlling modifiable risks, with a consequent significant decrease in the risk of to develop neurodegeneration.