The gut-adipose tissue crosstalk: unravelling the mechanisms of ghrelin-mediated regulation of adipose tissue angiogenesis

Abstract

Introdução e Objetivos: A disfunção do tecido adiposo e a desregulação da secreção de hormonas intestinais constituem dois dos principais pilares da síndrome metabólica e da diabetes mellitus tipo 2. Terapêuticas que têm como base a remodelação do trato gastrointestinal resultam numa melhoria substancial da função do tecido adiposo, ao mesmo tempo que induzem a normalização do perfil de secreção das hormonas intestinais, nomeadamente da grelina, uma hormona associada à fome e à ativação de neurónios orexigénicos que expressam neuropéptido Y. Recentemente, a grelina foi proposta como um sensor de nutrientes, visto que a sua acilação depende de ácidos gordos provenientes da alimentação, o que pode sugerir um papel desta hormona no armazenamento de nutrientes no tecido adiposo. Assim, a nossa hipótese é que o sistema grelina/neuropéptido Y esteja alterado no tecido adiposo de indivíduos obesos com síndrome metabólica, e que possa ser modelado através da cirurgia metabólica. Para além disso, temos como objetivo explorar o efeito da grelina nos adipócitos e, naturalmente, no adipo-vascular coupling.Materiais e Métodos: O perfil de expressão genética do eixo grelina/neuropéptido Y no tecido adiposo visceral de indivíduos obesos com desregulação metabólica foi avaliado através de uma reação em cadeia de polimerase em tempo real. Adicionalmente, avaliámos a ação da cirurgia metabólica neste eixo em ratos Goto-Kakizaki mantidos numa dieta altamente calórica e submetidos a gastrectomia vertical em sleeve. O efeito direto da grelina acilada e não acilada em adipócitos foi investigado na linha celular 3T3-L1 e o efeito em células endoteliais foi estudado em celúlas endoteliais microvasculares humanas. Resultados: O nosso grupo mostrou que o sistema neuropéptido Y e recetores está profundamente alterado no tecido adiposo visceral de indivíduos obesos ao longo da progressão da desregulação metabólica. A expressão dos recetores Y1 e Y5 diminuiu com o desenvolvimento da diabetes tipo 2 e o recetor Y2 com o aparecimento da insulinoresistência. Mais ainda, os intermediários deste sistema estão correlacionados com vários genes envolvidos no metabolismo, plasticidade e função endócrina do tecido adiposo. Ambos os recetores Y1 e Y2 sofreram um aumento em ratos submetidos à gastrectomia vertical em sleeve, enquanto o recetor da grelina acilada se encontrou diminuído. A grelina acilada e não acilada induziram acumulação lipídica e adipogénese em adipócitos e não alteraram a viabilidade de células endoteliais microvasculares.Conclusão: O sistema neuropéptido Y e recetores correlaciona-se com fatores envolvidos na regulação do metabolismo, angiogénese e função endócrina no tecido adiposo visceral, e sofre alterações com o agravamento da desregulação metabólica, em indivíduos obesos, constituindo assim um interessante alvo terapêutico para a síndrome metabólica e diabetes tipo 2. Ambas as formas da grelina são capazes de induzir acumulação lipídica e adipogénese, corroborando a ideia desta hormona como um sensor metabólico. Por fim, o nosso trabalho mostrou que a gastrectomia vertical em sleeve é uma ferramenta que permite modelar o eixo grelina/neuropéptido Y no tecido adiposo visceral.

Introduction and Objectives: Adipose tissue dysfunction and gut secretome dysregulation constitute two of the main pillars of metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Gut remodelling-based therapies for metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus, result in substantial improve on adipose tissue health while, inducing a normalization of gut hormones secretion, namely ghrelin’s, a hormone highly associated to hunger and orexigenic neuropeptide Y-expressing neurons activation. Recently, ghrelin has been proposed to display a role as a nutrient sensor, since its acylation is dependent on fatty acid chains derived from ingested food, which might suggest a role for ghrelin in nutrient storage in adipose tissue. Thus, we hypothesized that the adipose tissue ghrelin/neuropeptide Y system could be altered in obese subjects with metabolic syndrome and could be modulated by metabolic surgery. Furthermore, we aimed to explore the effect of ghrelin in adipocytes and, naturally, in the adipo-vascular coupling.Materials and Methods: Genetic expression profiling of the ghrelin/neuropeptide Y axis in the visceral adipose tissue of obese subjects with metabolic dysregulation was performed by a high-throughput real-time polymerase chain reaction. Additionally, we assessed the effect of metabolic surgery in ghrelin/neuropeptide Y axis in Goto-Kakizaki rats fed a high caloric diet and submitted to vertical sleeve gastrectomy. The direct effects of ghrelin and des-acyl ghrelin in adipocytes were investigated in a 3T3-L1 fibroblasts cell line and the effects in endothelial cells were studied in human microvascular endothelial cells. Results: Our group showed that the neuropeptide Y/Y receptors system is deeply altered in visceral adipose tissue, with the progression of metabolic dysregulation in obese individuals. Y1 and Y5 receptors were downregulated with type 2 diabetes development and the Y2 receptor with insulin resistance onset. Furthermore, intermediates of this system are correlated with several genes involved in adipose tissue metabolism, plasticity and endocrine behaviour. Both Y1 and Y2 receptors were increased in the peri epididymal adipose tissue of rats submitted to vertical sleeve gastrectomy, while acylated ghrelin receptor levels were decreased. Acylated and non-acyl ghrelin induced lipid accumulation and adipogenesis in adipocytes and did not alter the viability of human microvascular endothelial cells.Conclusion: The neuropeptide Y/Y receptors system correlates with factors involved in the regulation of metabolism, angiogenesis and adipokine secretion regulation in visceral adipose tissue and is deeply altered with the aggravation of metabolic dysregulation, in obese individuals, thus constituting an interesting therapeutical target for metabolic syndrome and type 2 diabetes. Ghrelin (both forms) is able to directly induce lipid accumulation and adipogenesis, supporting a role as a nutrient sensor. Lastly, our work showed that vertical sleeve gastrectomy is a tool to remodel the ghrelin/neuropeptide Y axis in visceral adipose tissue.