Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/93083
Title: Osteocondromatose Múltipla Familiar: Revisão Bibliográfica
Other Titles: Hereditary Multiple Exostoses: Literature Review
Authors: Magalhães, Sara Sofia Bessa
Orientador: Almeida, Maria do Rosário Pires Maia Neves de
Simões, Sérgio Paulo Magalhães
Keywords: Doenças Órfãs; Osteocondromas; EXT1 e EXT2; Sulfato de Heparano; Palovaroteno; Orphan Diseases; Osteochondromas; EXT1 and EXT2; Heparan Sulfate; Palovarotene
Issue Date: 18-Dec-2020
Serial title, monograph or event: Osteocondromatose Múltipla Familiar: Revisão Bibliográfica
Place of publication or event: Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra e Centro de Neurociências e Biologia Celular
Abstract: A Osteocondromatose Múltipla Familiar (OMF) é uma doença autossómica dominante rara, que se manifesta maioritariamente em crianças e tem uma prevalência de 1:50,000. Afeta o sistema músculo-esquelético, através do desenvolvimento de protuberâncias nas extremidades dos ossos longos (osteocondromas), que podem causar complicações ortopédicas graves e ainda evoluir para casos de condrossarcoma secundário. Para além disto, a OMF está associada a um quadro clínico de dor, afetando também de forma negativa o bem-estar físico, social e psicológico. O diagnóstico baseia-se na apresentação clínica e na avaliação imagiológica, em que a presença de história familiar e a análise genética contribui muitas vezes para um diagnóstico mais preciso.Esta doença é causada por variantes patogénicas nos genes Exostosin-1 (EXT1) e Exostosin-2 (EXT2), onde foram identificadas até à data mais de 850 variantes patogénicas. Estes genes codificam glicosiltransferases, que estão envolvidas no processo de síntese de sulfato de heparano, uma molécula habitualmente associada a proteoglicanos, que se encontram na matriz extracelular e na superfície celular. Esta molécula é essencial para inúmeros processos celulares e está envolvida em diversas vias da esqueletogénese, nomeadamente: Indian hedgehog, Fibroblast Growth Factors e Bone Morphogenetic Proteins.Apesar de atualmente não existir ainda nenhuma terapêutica disponível para reverter ou atenuar o crescimento dos osteocondromas, existem vários projetos de investigação a decorrer no sentido de desenvolver estratégias capazes de modelar o défice de sulfato de heparano que se observa nos doentes com OMF, sendo o palovaroteno (PVO) a molécula mais promissora. O PVO é o único fármaco cuja eficácia e segurança se encontra a ser testada num estudo de fase 2 no âmbito de um Ensaio Clínico (NCT03442985), no qual tive a oportunidade de participar durante seis meses como Coordenadora do Ensaio, num estágio que realizei na Unidade de Inovação e Desenvolvimento no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Este ensaio pretende comparar a eficácia e a segurança de duas doses de PVO (2,5 mg e 5 mg) versus placebo, num regime diário durante 24 meses em indivíduos afetados entre os 2 e os 14 anos, na prevenção da formação de novos osteocondromas. A avaliação de outros parâmetros, tais como o crescimento, a densidade óssea, a qualidade de vida e a dor infligida pelos osteocondromas também faz parte deste ensaio.Neste contexto, a presente dissertação tem como objetivo, através de uma revisão bibliográfica sobre a Osteocondromatose Múltipla Familiar, providenciar informação atual acerca da patologia, enfatizando os recentes avanços da investigação a nível molecular e nas estratégias recentes para o desenvolvimento de novos fármacos que visam atenuar ou reverter a formação de osteocondromas. Sendo a OMF uma doença rara, é fundamental existir uma análise atual, integrada e sintetizada sobre esta patologia, de forma a compreender a etiologia desta patologia, assim como perceber quais as vertentes em que a investigação cientifica mais tem contribuído e o que se pode fazer para melhorar a prática clínica, oferecendo os melhores e mais recentes cuidados de saúde. Neste sentido, foi utilizada a base de dados da PubMed (www.pubmed.gov) para a pesquisa de artigos sobre a OMF, dando privilégio a estudos recentes e inovadores relevantes para o avanço do conhecimento cientifico e tecnológico na área.Para além disto, pretende dar-se a conhecer o panorama da Investigação Clínica na OMF a nível mundial, e perceber quais as políticas de saúde que Portugal tem adotado para incentivar a realização de Ensaios Clínicos em doenças raras, nomeadamente a Estratégia Integrada para as Doenças Raras 2015-2020. De notar que, uma das propostas desta estratégia consiste na criação de uma base de dados de registo a nível nacional para as doenças raras, que poderia funcionar como uma rede uniformizada de informação atualizada e fidedigna. Esta proposta ainda não se encontra em prática para a OMF, no entanto é fundamental percebermos a sua importância, uma vez que é através deste tipo de iniciativas que se pode compreender o estado atual das doenças raras a nível nacional e, paralelamente, fazer estudos epidemiológicos que irão permitir melhorar o planeamento do Sistema Nacional de Saúde. Importa ainda realçar a importância que a criação destas bases de dados tem no processo de recrutamento de doentes para Ensaios Clínicos, tornando-o mais eficiente, algo que seria muito vantajoso para os doentes participantes, possibilitando-lhes o acesso precoce a medicamentos inovadores.
Hereditary Multiple Exostoses (HME) is a rare autosomal dominant disease, that manifests itself mostly in children and has a prevalence of 1: 50,000. It affects the musculoskeletal system, through the development of protuberances on the ends of long bones (osteochondromas), which can cause serious orthopedic complications and even evolve to cases of secondary chondrosarcoma. In addition, HME is associated with a clinical picture of pain, also negatively affecting physical, social and psychological well-being. The diagnosis is based on clinical presentation and imaging evaluation, in which the presence of family history and genetic analysis often contributes to a more accurate diagnosis.This disease is caused by pathogenic variants in the Exostosin-1 (EXT1) and Exostosin-2 (EXT2) genes, where more than 850 pathogenic variants have been identified to date. These genes encode glycosyltransferases, which are involved in the synthesis of heparan sulfate, a molecule commonly associated with proteoglycans, which are found in the extracellular matrix and on the cell surface. This molecule is essential for countless cellular processes and is involved in several skeletogenesis pathways, namely: Indian hedgehog, Fibroblast Growth Factors and Bone Morphogenetic Proteins.Although there is currently no therapy available to reverse or attenuate the growth of osteochondromas, there are several research projects underway to develop strategies capable of modeling the heparan sulfate deficit that is observed in patients with HME, being palovarotene (PVO) the most promising molecule. PVO is the only drug whose efficacy and safety is being tested in a phase 2 study Clinical Trial (NCT03442985), in which I had the opportunity to participate for six months as Study Coordinator, in an internship I carried out at Unidade de Inovação e Desenvolvimento at the Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. This trial aims to compare the efficacy and safety of two doses of PVO (2,5 mg and 5 mg) versus placebo, on a daily basis for 24 months in affected individuals from age 2 to 14 years, in preventing the formation of new osteochondromas. The evaluation of other parameters, such as growth, bone density, quality of life and pain inflicted by osteochondromas is also part of this trial.In this context, this dissertation aims, through a bibliographic review on Hereditary Multiple Exostosis, to provide current information about the pathology, emphasizing the recent advances in research at the molecular level and in the recent strategies for the development of new drugs that aims to mitigate or reverse the formation of osteochondromas.Since HME is a rare disease, it is essential to have a current, integrated and synthesized analysis of this pathology, in order to understand the etiology of this pathology, as well as to realize in which aspects scientific research has contributed most and what can be done to improve clinical practice, offering the best and latest health care. Therefore, the PubMed database (www.pubmed.gov) was used to search articles about HME, giving privilege to recent and innovative studies relevant to the advancement of scientific and technological knowledge in the area.In addition, it intends to inform about the state of Clinical Research on HME worldwide, and understand the health policies that Portugal has adopted to encourage the conduct of Clinical Trials in rare diseases, namely the Integrated Strategy for Diseases Rare 2015-2020. It should be noted that one of the proposals of this strategy is the creation of a national registration database for rare diseases, which could function as a standardized network of updated and reliable information. This proposal is not yet in practice for the HME, however it is essential to understand its importance, since it is through this type of initiatives that one we can understand the current state of rare diseases at the national level and, in parallel, carry out epidemiological studies that will allow to improve the planning of the National Health System. It is also important to highlight the importance that the creation of these databases has in the process of recruiting patients for Clinical Trials, making it more efficient, something that would be very advantageous for participating patients, allowing them to have early access to innovative medicines.
Description: Dissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de Farmácia
URI: http://hdl.handle.net/10316/93083
Rights: embargoedAccess
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