Relatório de Estágio e Monografia intitulada “Doença de Alzheimer: Old drugs, new tricks"

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que se caracteriza pela deterioração global, progressiva e irreversível das funções cognitivas tais como, memória, linguagem e pensamento. A DA apresenta duas caraterísticas neuropatológicas importantes: acumulação de agregados insolúveis de peptídeo β-amilóide (Amyloid beta, Aβ) e a agregação da proteína tau em tranças neurofibrilares (Neurofibrillary Tangles, NFTs). Estes agregados danificam as conexões existentes entre os neurónios impossibilitando a sua comunicação e conduzindo à sua morte. As hipóteses globalmente aceites para explicar a patologia subjacente à DA, são a hipótese da cascata amilóide e da patologia tau.Apesar da investigação crescente na área da DA não existe, até ao momento, um tratamento farmacológico capaz de alterar o curso da doença. Desta forma, é evidente a necessidade premente de explorar novos alvos terapêuticos de forma a encontrar uma terapia segura e eficaz que permita atrasar ou reverter a progressão da doença. Assim, o drug repurposing (DR), o processo de pesquisa de novas indicações terapêuticas para fármacos já aprovados, é uma hipótese a considerar.A descoberta de um eventual papel da via dos leucotrienos na neuroinflamação crónica associada à DA e da sua contribuição para as marcas patológicas da doença despertou o interesse sobre o reposicionamento de fármacos antiasmáticos que atuam nesta via.Por outro lado, a DA e a epilepsia partilham características fisiopatológicas comuns, tais como défice de aprendizagem e memória, neurodegeneração e morte celular. Existem igualmente evidências de que a atividade epileptiforme acelera o declínio cognitivo através decrises silenciosas e aumenta a formação do peptídeo Aβ e da proteína tau, o que suscitou o interesse sobre o possível reposicionamento de fármacos antiepiléticos.A evidência de que “fármacos antigos” podem ser a chave para o tratamento da DA, faz do DR uma hipótese a considerar no futuro.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is characterized by global, progressive and irreversible deterioration of cognitive functions such as memory, language and thinking. AD has two important neuropathological characteristics: accumulation of insolubleaggregates of β-amyloid peptide (Aβ) and the aggregation of tau protein in neurofibrillary tangles (NFTs). These aggregates damage the existing connections between neurons, making communication impossible and leading to their death. The globally accepted hypothesis to explain the pathology underlying AD is the amyloid cascade and tau pathology. Despite the growing research in the field of AD, there is, to date, no pharmacological treatment capable of altering the course of the disease. Thus, there is an evident need to explore new therapeutic targets in order to find a safe and effective therapy that allows todelay or reverse the progression of the disease. Thus, drug repurposing (DR), the process of discovering new therapeutic uses for drugs already approved for other clinical indications, is a hypothesis to consider.The discovery of an eventual role of the leukotriene pathway in chronicneuroinflammation associated with AD and its contribution to the pathological marks of the disease aroused interest in the repositioning of antiasthmatic drugs that act in this pathway.On the other hand, AD and epilepsy share common pathophysiological characteristics, such as learning and memory deficit, neurodegeneration and cell death. There is also evidence that epileptiform activity accelerates cognitive decline through silent crises and increases theformation of Aβ peptide and tau protein, which has raised interest about the possible repositioning of antiepileptic drugs.The evidence that “old drugs” may be the key to the treatment of AD, makes DR a hypothesis to consider in the future.