Development and characterization of a mixed polymeric micelle as a potential therapeutic strategy for osteosarcoma

Abstract

Osteosarcoma (OS) is a rare and aggressive bone tumor that impacts mostly children and young adults. In spite of the numerous efforts made to date in the therapeutic field, OS still presents a low patient survival rate, high metastasis and relapse occurrence, mostly due to multidrug resistant cells. To surpass that, nanomedicine has been extensively investigated for the targeted delivery of genetic material, drugs or both. Polymeric micelles (PM) are nanosystems that facilitate the targeted transportation of poorly water-soluble drugs to cancer cells. These nanocomposites are composed of amphiphilic block copolymers, such as poloxamers, or Pluronics®, that self-assemble into a micellar structure when in contact with an aqueous solution. Pluronics® F68 and P123 are widely used poloxamers in the pharmaceutical area due to their advantageous characteristics. A micelleplex is formed from the conjugation of amphiphilic copolymer(s), a cationic polymer, linked to genetic material and/or drugs. This is because the cationic property will allow for the transportation of nucleic acids and thus, the possibility for a dual therapy. Cationic polymers can be of natural or synthetic origin, such as chitosan or polyethyleneimine (PEI), respectively.miRNAs have been implicated as participators in the development, metastasis and progression of OS. miRNA-145 is underexpressed in this disease and associated with a worse cancer prognosis. We hypothesize that the delivery of miRNA-145 to OS cells via a micelleplex, composed of Pluronic® F68 and either chitosan or PEI, will be able to inhibit tumor proliferation and migration.In this present work, we aim to elucidate the application of a micelleplex encapsulating miRNA-145 in order to achieve a targeted delivery to OS cells and overcome multidrug resistance, as a new and viable treatment option. As such, we have developed and optimized a mixed PM consisting of Pluronics® P123 and F68 complexed with PEI.

O osteossarcoma (OS) é um tumor ósseo raro e de fisiopatologia agressiva que afeta principalmente crianças e jovens adultos. Apesar dos inúmeros esforços terapêuticos realizados até ao momento, o OS ainda apresenta uma mortalidade elevada e uma alta ocorrência de metástases e de recidivas, principalmente devido às células multirresistentes. Com o objetivo de reverter este panorama, a nanomedicina tem sido amplamente investigada para a entrega direcionada de material genético, fármacos ou ambos. Micelas poliméricas (MP) são nano-sistemas que facilitam o transporte direcionado de fármacos pouco solúveis em água a células cancerígenas. Estes sistemas são compostos por co-polímeros anfifílicos em bloco, como poloxameros ou Pluronics®, que se auto-associam numa estrutura micelar em contacto com uma solução aquosa. Pluronics® F68 e P123 são poloxameros amplamente utilizados na área farmacêutica devido às suas características vantajosas. Um miceleplexo é formado a partir da conjugação de co-polímero(s) anfifílico(s), um polímero catiónico, conjugado com material genético e/ou com fármacos. A propriedade catiónica permite o transporte de ácidos nucleicos e, portanto, a possibilidade de uma terapêutica combinada. Polímeros catiónicos podem ser de origem natural ou sintética, como quitosano ou polietilenimina (PEI), respetivamente.Os miRNAs têm sido apontados como participantes no desenvolvimento, metastização e progressão do OS. O miRNA-145 encontra-se subexpresso nesta doença e está associado a um pior prognóstico do tumor. Formulou-se a hipótese de que a entrega do miRNA-145 para as células do OS, por meio de um miceleplexo composto por Pluronic® F68 e quitosano ou PEI, será capaz de inibir a proliferação e metástase tumoral.No presente trabalho, pretende-se elucidar a aplicação de um miceleplexo encapsulando o miRNA-145 de modo a executar uma entrega direcionada às células do OS e superar a multirresistência a fármacos, como uma nova opção terapêutica. Para tal, desenvolveu-se e otimizou-se uma MP mista constituída pelos Pluronics® P123 e F68 complexados com o PEI.