Safe Starting Dose and Dose-Escalation Schemas in First-In-Human Studies with New Molecular Entities

Abstract

There is an increased need for the development of new, effective and safe drugs due to new diseases, related to the increase in average life expectancy, and due to the lack of better treatments for already existing illnesses. The approval of new molecular entities is only possible through the conduction of nonclinical and clinical studies, where animal and human data is evaluated, respectively. First-in-human studies are a key step in the drug development process, since they represent the first time in which the new drug is administered to humans. Such studies have non-therapeutic objectives and involve the assessment of safety and tolerability as well as the determination of the safe dose range for following studies. However, they constitute a major challenge in drug development because not much is known about the behavior of new drugs in humans, regarding their safety, toxicity, pharmacodynamics and pharmacokinetics. Safety in first-in-human studies is ensured by the correct determination of the safe starting dose and by the definition of dose-escalation schemas. Since humans face an element of risk and in order to prioritize their safety and well-being, all data must be acknowledged in order to put in place mitigation measures prior to the first exposure to the new drug. Moreover, recent incidents, that led to the harm of several subjects, promoted the development and refinement of strategies to protect their safety, while ensuring scientific progress. Thus, it is of utmost value to correctly conduct first-in-human studies, not only to protect all subjects, but also to ensure the creation of reliable data for further studies, and, consequently, lead to the approval of innovative drugs.

Existe uma necessidade crescente de desenvolver novos medicamentos eficazes e seguros devido a novas doenças, relacionadas com o aumento da esperança média de vida, e devido à falta de melhores tratamentos para doenças já existentes. A aprovação de novas entidades moleculares só é possível através da condução de ensaios não-clínicos e clínicos, onde informação de animais e seres humanos é avaliada, respetivamente.Ensaios de entrada no homem são um passo essencial no processo de desenvolvimento de fármacos, uma vez que estes ensaios representam a primeira vez em que o novo medicamento é administrado em seres humanos. Estes estudos têm objetivos não terapêuticos e envolvem a avaliação de segurança e tolerabilidade, bem como da determinação do intervalo de dose segura para estudos seguintes. No entanto, constituem um grande desafio no desenvolvimento de fármacos, pois pouco se sabe sobre o comportamento de novos medicamentos em seres humanos, no que diz respeito à sua segurança, toxicidade, farmacodinâmica e farmacocinética.A segurança em estudos de entrada no homem é garantida pela correta determinação da dose segura inicial e pela definição de esquemas de aumento de dose. Uma vez que os seres humanos enfrentam um elemento de risco e se pretende priorizar a sua segurança e bem-estar, toda a informação não-clínica deve ser reconhecida, de forma a colocar em prática todas as medidas de mitigação antes da primeira exposição ao novo medicamento. Para além disso, incidentes mais recentes, que causaram danos à saúde de vários participantes, promoveram o desenvolvimento e o apuramento de estratégias para proteger a sua segurança, ao mesmo tempo que o progresso científico é assegurado. Portanto, é de extrema importância conduzir corretamente estudos de entrada no homem para proteger todos os participantes, mas também para garantir a criação de informação de confiança para estudos seguintes e, consequentemente, para levar à aprovação de medicamentos inovadores.