Immunometabolic Modulation of CD4+ T Cells in Rheumatoid Arthritis

Abstract

A caracterização detalhada das células e componentes que contribuem para despoletar e suster os estados patológicos mais indesejados é crucial para atingir a total remissão destas doenças e suplantar o sofrimento dos pacientes. No que toca à Artrite Reumatóide (AR), uma doença crónica inflamatória autoimune, apesar de nos últimos anos se ter assistido a um crescimento no que toca ao conhecimento acerca desta patologia, o nosso completo domínio da mesma está ainda longe de ser uma realidade. Uma das áreas que mais avançou nos últimos anos foi o imunometabolismo, que congrega as disciplinas da imunologia e do metabolismo, sendo o seu objetivo primordial caraterizar de forma completa as células imunes numa perspetiva metabólica de modo a ser possível o controlo das suas funções efetoras e, consequentemente, do estado patológico dos pacientes, recorrendo a abordagens terapêuticas baseadas no metabolismo. O estudo aqui apresentado foca a sua atenção na capacidade das células T CD4+ de AR adaptarem o seu metabolismo às diferentes condições providenciadas, que vão desde concentrações normais de glucose até à escassa disponibilidade da mesma, tentando perceber se, no último caso, estas células são capazes de utilizar ácidos gordos, quer para suster as suas necessidades energéticas, quer para exercer as suas funções citotóxicas. Os resultados indicam que, em situações de baixa disponibilidade de glucose, as células T CD4+ não estão dispostas a utilizar os ácidos gordos para preencher as suas necessidades bioenergéticas e citotóxicas, sendo que a sua viabilidade e proliferação foram também afetadas nestas condições. Por outro lado, foi observado que a utilização de glucose pelas células T CD4+ é crucial para suster os seus requisitos energéticos por via da glicólise aeróbica, sendo que a sua produção de citoquinas não foi afetada dentro de um certo limite de concentração de glucose (até 2 mM). Inesperadamente, no que toca ao comportamento das células T CD4+, as diferenças observadas entre o grupo dos indivíduos saudáveis e o dos pacientes de AR foram mínimas. As nossas descobertas podem ajudar a reformular o atual paradigma atribuído ao metabolismo das células T CD4+ na AR, que sugere que estas células se podem sustentar recorrendo apenas a ácidos gordos e que a utilização de glucose é feita principalmente pela via das pentoses-fosfato. Em suma, os nossos resultados contribuem para o já crescente interesse no papel das células T CD4+, especialmente no contexto da AR, e dar motivação científica para caraterizar mais a fundo o imunometabolismo destas células.

The deeply characterization of the cells and components that mainly contribute to trigger and maintain the most undesirable pathologic states is of utmost importance to tackle those diseases towards total remission states and overcome patients suffering. Concerning Rheumatoid Arthritis (RA), an autoimmune chronic inflammatory disease, although the last few years have shown that our knowledge of this pathology is steadily increasing, our full dominance is far from being a reality. One of the areas that has seen the most considerable advances in the recent years is the one of immunometabolism, which joins together both immunology and metabolism subjects, begin the ultimate aim the full characterization of our immune cells in a metabolic perspective towards being able to control these cells effector functions and, consequently, the pathologic states of the patients, using metabolic targets and metabolically driven therapeutic approaches. Our study focuses its attentions in the capability of RA CD4+ T cells to adapt their metabolism to distinct conditions available, ranging from normal glucose concentrations to low glucose availability, and tries to understand if these cells are capable of utilize fatty acids in the latter case, both to fulfil their energetic needs and to exert their cytotoxic functions. The results show that CD4+ T cells are not prone to utilize fatty acids, in scarce glucose availability, to fulfil their bioenergetic and cytotoxic functions, being that their viability and proliferation were also affected in these conditions. On the other hand, we could observe that the utilization of glucose by CD4+ T cells is crucial to sustain their energetic requirements via aerobic glycolysis, being that their cytokine production was not affect in a certain range of glucose concentrations (down to 2 mM). Unexpectedly, concerning the CD4+ T cells behaviour, we found just lesser differences when comparing healthy donors and RA patients. Our findings could help to reformulate the current accepted paradigm about RA CD4+ T cells metabolism, which states that these cells could be sustained by consuming only fatty acids and that glucose utilization is mainly done by a pentose phosphate pathway depend way. Overall, our results will contribute to the already crescent interest in CD4+ T cells role, especially in the context of RA, and give scientific motivation to further characterize these cells immunometabolism.