Process Analytics for Chemical Reactions Modelling

Abstract

A segurança dos pacientes e a eficácia dos medicamentos são as principais preocupações da indústria farmacêutica, para a qual a garantia da qualidade do produto é essencial.Convencionalmente, o processamento na indústria farmacêutica é realizado em regime descontínuo, sendo a qualidade dos lotes garantida através de testes laboratoriais a amostras recolhidas, por forma a monitorizar os atributos críticos de qualidade (CQAs) do produto.Contudo, ao longo dos anos, surgiram várias tecnologias que permitem maior conhecimento do produto e do processo de fabrico, possibilitando um melhor desenvolvimento, fabrico e garantia de qualidade através do controlo e da análise de dados do processo.Estas tecnologias, tecnologias analíticas de processo (PAT), utilizam instrumentação e modelação matemática para monitorizar continuamente os CQAs de um produto, permitindo a passagem de testar a qualidade do produto acabado com métodos analíticos off-line para assegurar a qualidade do produto através da monitorização contínua e em tempo real dos seus atributos.Os sensores on-line PAT fornecem a informação necessária para inferir as principais variáveis de controlo de qualidade do sistema, embora corrompida por ruídos, biases, e imprecisões de equipamento.A qualidade desta informação pode ser melhorada através da aplicação de um algoritmo de estimativa óptima, combinando as medições disponíveis com o conhecimento prévio do sistema e dos equipamentos de medição.Neste projecto, a espectroscopia de infravermelhos (IR) é utilizada para monitorizar a concentração do reagente limitante de uma reacção em tempo real.Um modelo PLS é calibrado a partir dos dados IR recolhidos para prever a concentração do reagente, e um modelo cinético para descrever o comportamento do sistema com base nos primeiros princípios é desenvolvido.Esta informação é combinada aplicando o algoritmo do filtro de Kalman estendido híbrido (HEKF).Este trabalho evidencia os resultados favoráveis da aplicação de algoritmos da família do filtro de Kalman para combinar informação resultante dos sensores e informação mecanística, que permitem obter previsões mais precisas do que as obtidas quando a mesma informação é utilizada individualmente.A aplicação do algoritmo HEKF produz uma melhoria de precisão de 50.3 % em relação ao modelo PLS, e uma melhoria de precisão de 80.0 % em relação ao modelo cinético.Esta aplicação permite também identificar o tempo final da reacção 15 minutos antes da sua ocorrência.

Patient safety and drug efficacy are the major concerns in the pharmaceutical industry, for which product quality assurance is essential.Conventionally, pharmaceutical manufacturing consists in batch processing with off-line laboratory testing conducted on collected samples to monitor the product's critical quality attributes (CQAs).However, throughout the years, several technologies with the potential to increase insight into the product and the manufacturing process have emerged, allowing for improved pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance through process control and analysis of process data.These technologies, process analytical technologies (PAT), employ instrumentation and mathematical modelling to continuously monitor the CQAs of a pharmaceutical product, allowing the shift from testing the quality of the finished drug product with off-line analytical methods to assuring the product’s quality by continuous, real-time monitoring of its attributes.PAT on-line sensors provide the information needed to infer key quality control variables of the system, albeit corrupted by noise, biases, and device inaccuracies.The quality of this information can be improved through application of an optimal estimation algorithm, by combining the available measurement data with prior knowledge of the system and of the measuring devices.In this project, infrared (IR) spectroscopy is used to monitor the concentration of the limiting reagent of a reaction in real-time.A PLS model is calibrated from the collected IR data to predict the concentration of the reagent and a kinetic model is developed to describe the behaviour of the system based on first principles. This information is combined applying the hybrid extended Kalman filter (HEKF) algorithm.This work evinces the favourable outcomes of applying Kalman-filter-like algorithms to combine sensor and mechanistic information, which yield predictions that are more accurate than those obtained by the same information, if individually used.The application of the HEKF algorithm yields an accuracy improvement of 50.3 % with respects to the PLS model, and an accuracy improvement of 80.0 % with respects to the kinetic model.This application also makes possible to identify the reaction's end time 15 minutes before the occurrence.