Clinical and pharmacological criteria for dose reduction in those exposed to direct oral anticoagulants: evaluation of the quality of anticoagulation with thrombin generation test

Abstract

Os Anticoagulantes Orais Diretos (DOACs) têm vindo a ganhar uma relevância importante em doentes com necessidade de terapêutica anticoagulante, tendo como vantagens relativamente à Varfarina o facto de ter doses terapêuticas fixas de acordo com a indicação e alguns critérios clínicos individuais, não sendo necessário o controlo do nível de anticoagulação através do Índice Internacional Normalizado (INR). Os testes comummente disponíveis para monitorizar estes doentes são o Tempo de Protrombina (PT) e o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (APTT), mas estes testes são pouco sensíveis e específicos para os DOACs.Em relação ao controlo dos anticoagulados com DOACs, o Teste de Geração de Trombina (TGT) tem mostrado bons resultados, sendo útil para medir a capacidade do plasma de gerar trombina, resultado final da cascata de coagulação. Desta forma, o TGT pode ser utilizado para testar a capacidade de coagulação, para avaliar o risco trombótico e para comparar a eficácia entre medicamentos, tendo como resultado uma curva que descreve a quantidade de Trombina ao longo da cascata de coagulação. Uma vez que as doses de DOACs são fixas, sendo apenas ajustadas com alguns critérios clínicos, em teoria o nível de anticoagulação de cada doente seria o mesmo, após estes ajustes predeterminados.Neste projeto, pretendemos incluir doentes tratados com DOACs com doses correctamente ajustadas por critérios clínicos e avaliar, através do TGT, se os níveis de anticoagulação são os adequados. A nossa hipótese é que alguns doentes, com critérios clínicos específicos em associação, como baixo peso, idade avançada ou disfunção renal moderada a grave, poderão estar expostos a níveis superiores aos desejados de anticoagulação. Testámos ainda diferentes interações medicamentosas dos DOACs ao medir a sua concentração e função através do TGT. A nossa hipótese é que certos fármacos predispõem os doentes a risco hemorrágico ou trombótico, sendo estes pacientes candidatos a doses reduzidas.

The use of direct oral anticoagulants (DOACs) is increasing because its prescription in fixed doses does not require routine monitoring. However, assessment of the anticoagulant effect may be needed in specific situations to prevent ischemic or bleeding events. Traditional coagulation tests to monitor anticoagulant activity include prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT), which are very useful for following those under VKA and non-fractioned heparin therapy, respectively. The same principle does not apply for DOACs, since PT and aPTT use clot formation as their endpoint, making them incapable of assessing the whole coagulation system. A global coagulation test such as thrombin generation test (TGT) may be the answer since it measures total thrombin formation, the final result of the coagulation cascade, thus offering a more sensitive measurement of anticoagulation intensity for those medicated with DOACs. We aimed to assess the anticoagulant effect of DOACs on TGT and to compare the population under a full dose to patients with dose reduction in order to weigh TGT as a valuable clinical tool.We hypothesized that patients with clinically-driven dose reduction strategies had comparable levels of anticoagulation to patients without indication for dose reduction, due to the pharmacodynamic profile of DOACs. Additionally, we also wanted to specifically weight the DDIs of DOACs by measuring the concentration and function of anticoagulation through TGT. We theorized that some drugs enhance or diminish DOAC concentration and function, making patients who are taking these drugs candidates for tailored dosing.