Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/89840
Title: Novos marcadores moleculares na estratificação do risco da infeção por HPV
Other Titles: New molecular markers in HPV infection risk stratification
Authors: Monteiro, Carolina Vicente Carvalho
Orientador: Ferreira, Teresa Maria Rebelo
Keywords: papillomaviridae; cancro do colo do útero; RNA mensageiro; inibidor p16 de quinase dependente de ciclina; ki-67; papillomaviridae; uterine cervical neoplasms; RNA, messenger; cyclin dependent kinase inhibitor p16; ki-67 antigen
Issue Date: 4-Mar-2019
Serial title, monograph or event: Novos marcadores moleculares na estratificação do risco da infeção por HPV
Place of publication or event: Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Abstract: O cancro do colo do útero é uma das doenças oncológicas mais comuns em mulheres. A sua taxa de mortalidade é superior em países sem programa de rastreio bem definido, pelo que podemos concluir que o rastreio é essencial na redução da morbilidade e mortalidade deste cancro. Está também bem estabelecido que a infeção pelo vírus do papiloma humano (HPV) se correlaciona com o cancro do colo do útero. No entanto, tendo em conta que a maioria das lesões por HPV regride e apenas algumas progridem para cancro, são necessários novos marcadores moleculares capazes de identificar infeções por HPV clinicamente relevantes e evitar referenciações para colposcopia desnecessárias. Os marcadores incluídos nesta revisão sistemática são a dupla marcação imunocitoquímica p16/ki-67, a deteção de mRNA das oncoproteínas E6/E7 dos HPV de alto risco, a deteção do grau de metilação do genoma viral e do genoma do hospedeiro, a deteção de microRNAs e a expressão das proteínas BIRC5, TOP2A e MCM2.Foi realizada uma pesquisa através da base de dados PubMed, utilizando as palavras-chave “papillomaviridae”, “uterine cervical neoplasms”, “RNA, messenger”, “E6/E7”, “cyclin dependent kinase inhibitor p16”, “ki-67 antigen”, “methylation”, “microRNAs”, “BIRC5 protein, human”, “survivin”, “DNA topoisomerases, type II” e “MCM2 protein, human”, restrita ao período temporal de 2013 a 2018. Foram também consultados artigos presentes nas referências bibliográficas dos artigos primeiramente selecionados.A dupla marcação imunocitoquímica p16/ki-67 mostra ser particularmente útil na estratificação do risco de cancro do colo do útero em mulheres HPV positivas ou após resultados citológicos de lesão escamosa intraepitelial de baixo grau (LSIL), atipia das células escamosas de significado indeterminado (ASC-US) ou atipia das células escamosas de significado indeterminado, sem excluir lesão de alto grau (ASC-H). Tal acontece através do aumento da especificidade do rastreio do cancro do colo do útero. A deteção de mRNA das oncoproteínas E6/E7 dos HPV de alto risco leva também a um aumento da especificidade do rastreio. A deteção da metilação, por sua vez, mostra ser um bom método para diferenciar a gravidade das lesões. No entanto, é ainda necessário definir quais os melhores genes para o efeito e quais os métodos de quantificação da metilação mais adequados. A deteção da expressão diferencial de microRNAs parece também apresentar vantagens no rastreio de cancro do colo do útero, sendo necessário definir quais os microRNAs mais eficazes para o efeito. As proteínas BIRC5, TOP2A e MCM2 demonstram ser capazes de diferenciar as lesões, mas necessitam ainda de estudos que avaliem a sua eficácia em amostras mais significativas.Em resumo, a dupla marcação imunocitoquímica p16/ki-67 e a deteção de mRNA das oncoproteínas E6/E7 dos HPV de alto risco são os novos marcadores moleculares mais estudados, demonstrando benefícios no rastreio do cancro do colo do útero. Estes marcadores permitem a sinalização de lesões mais graves e com maior probabilidade de progressão e a diminuição das referenciações para colposcopia desnecessárias. A deteção do grau de metilação do genoma viral e do genoma do hospedeiro e a deteção de microRNAs também aparentam ser formas eficazes de detetar infeções por HPV clinicamente relevantes. É, no entanto, necessário definir quais os melhores genes e microRNAs para o efeito. Por último, as proteínas BIRC5, TOP2A e MCM2 são novos marcadores que também são bastante promissores e deverão ser alvo de futuros estudos.
Cervical cancer is one of the most common oncologic diseases in women worldwide. Its mortality rates are higher in countries without a well-established mass screening program, therefore, screening is critical in reducing morbidity and mortality from this cancer. It is also known that human papillomavirus (HPV) infection is associated with cervical cancer. However, since most lesions caused by HPV regress and only some progress to cancer, new molecular markers able to identify clinically relevant HPV infection and avoid needless colposcopy referrals are still needed. The molecular markers included in this review are p16/ki-67 dual-stained cytology, E6/E7 mRNA detection, viral and host genome methylation assessment, microRNA detection and BIRC5, TOP2A and MCM2 expression.A search was conducted in the PubMed database, using the keywords “papillomaviridae”, “uterine cervical neoplasms”, “RNA, messenger”, “E6/E7”, “cyclin dependent kinase inhibitor p16”, “ki-67 antigen”, “methylation”, “microRNAs”, “BIRC5 protein, human”, “survivin”, “DNA topoisomerases, type II” and “MCM2 protein, human”, restricted from 2013 to 2018. Reference lists of relevant articles were also included.P16/ki-67 dual-stained cytology is useful in cervical cancer risk stratification of HPV positive women and women with cytological results of low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) and atypical squamous cells – possible HSIL (ASC-H). It provides better screening specificity. E6/E7 mRNA detection also provides an increase in screening specificity. Methylation assessment can determine the severity of lesions. It is still necessary, however, to define the best genes and methods to quantify methylation. MicroRNA detection seems to be useful in cervical cancer screening, but it is also needed to define the best microRNA targets. BIRC5, TOP2A and MCM2 expression appears to be related to lesion severity, but studies evaluating their efficacy in larger samples are still needed. In conclusion, p16/ki-67 dual-stained cytology and E6/E7 mRNA detection are the most studied new molecular markers, with results showing they would be beneficial to screening. These markers detect the most severe lesions and those with the highest probability to progress and reduce needless colposcopy referrals. Assessment of methylation levels and detection of microRNAs also appear to be interesting ways to identify clinically relevant HPV infection. However, it is still necessary to define which genes and microRNAs have the highest diagnostic accuracy. Lastly, BIRC5, TOP2A and MCM2 proteins are novel targets that also show great promise and should be the focus of future studies.
Description: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
URI: http://hdl.handle.net/10316/89840
Rights: embargoedAccess
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