Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/89802
Title: Usher syndrome: dysfunctional olfactory brain regions and statistical classification of disease status using fMRI
Other Titles: Síndrome de Usher: regiões olfativas cerebrais disfuncionais e classificação estatística de doentes através de ressonância magnética funcional
Authors: Paula, André Santos
Orientador: Branco, Miguel Sá Sousa Castelo
Keywords: Síndrome de Usher; Olfação; Odor; Ressonância magnética funcional; Análise multivariada de padrões; Usher syndrome; Smell; Odor; Functional magnetic resonance imaging; Multivariate pattern analysis
Issue Date: 6-Jun-2019
Serial title, monograph or event: Usher syndrome: dysfunctional olfactory brain regions and statistical classification of disease status using fMRI
Place of publication or event: Instituto de Ciências Nucleares Aplicadas à Saúde
Abstract: O síndrome de Usher (USH) é uma doença autossómica recessiva rara que cursa com alterações da visão e audição apresentando heterogeneidade clínica e genética. Vários estudos psicofísicos e de imagiologia estrutural evidenciaram também a existência de défices olfativos em doentes com USH. No entanto, o efeito desta condição no circuito central de processamento olfativo ainda não foi avaliado através de imagiologia funcional. Deste modo, procurámos comparar a atividade cerebral relacionada com uma tarefa olfativa nos córtices orbito-frontal (COF) e piriforme (CP) entre doentes com USH e indivíduos saudáveis. Além disso, foi realizada uma análise de classificação entre grupos de modo a avaliar o potencial da imagiologia funcional para discriminar doentes com USH de indivíduos saudáveis.Vinte e seis indivíduos saudáveis sem história de disfunção olfativa e 27 doentes com USH (4 USH1, 21 USH2, 2 USH3) foram incluídos neste estudo. Todos os sujeitos realizaram a mesma tarefa de deteção olfativa durante as sessões de ressonância magnética funcional para avaliar as respostas evocadas no COF e CP. Quatro níveis de concentração de butanol foram apresentados a cada participante. As regiões cerebrais foram definidas funcionalmente através do Neurosynth, uma ferramenta de meta-análise automatizada. Na análise univariada foi ajustado um modelo linear geral multi-sujeito com efeitos aleatórios e os parâmetros beta estimados de cada região foram usados para a comparação entre grupos. Na análise de classificação foi ajustado um modelo linear geral com sujeitos separados e foram criados mapas de estatística t para cada sujeito. Estes mapas foram classificados através de um modelo de regressão logística.Verificou-se a existência de um efeito de interação entre o grupo e o nível de butanol no COF direito (F(2,365;118,247)=3,032, p=0,043) e no CP direito (F(3,150)=4,537, p=0,004). Não se verificou nenhum efeito significativo na ativação cerebral evocada pelo estímulo olfativo no COF e CP esquerdos. O contraste planeado da ativação cerebral da maior concentração de odor menos a da menor concentração de odor entre grupos revelou uma diferença significativa no COF direito (t(51)=2,339, p=0,023). O mesmo contraste mostrou uma diferença significativa entre doentes e controlos no CP direito (t(51)=-3.380, p=0.001).Quanto à análise de classificação de doentes versus controlos, apresentamos um modelo preditivo com precisão de 71,7% (p=0,0072), sensibilidade de 67,7% (p=0,0328), especificidade de 77,3% (p=0,0041) e AUC de 0,785 (p=0,0087).Estes resultados evidenciam uma diminuição da ativação no CP direito e um aumento compensatório da ativação no COF direito em doentes com USH reforçando a noção de olfação disfuncional neste síndrome. Além disso, sugerem que os padrões de ativação cerebral em regiões olfativas medidos por ressonância magnética funcional permitem discriminar doentes com USH de indivíduos saudáveis sendo uma técnica promissora em termos de diagnóstico deste síndrome.
Usher syndrome (USH) is a rare autosomal recessive disease, affecting vision and audition, and showing clinical and genetic heterogeneity. Evidence of olfactory impairment in USH patients has emerged through psychophysical and structural imaging studies. However, the effect of this condition in the central olfactory processing network has not yet been evaluated through functional imaging studies. We sought to compare olfactory task-related activity in the orbitofrontal (OFC) and piriform (PC) cortices between USH patients and healthy subjects. Also, a classification analysis between these groups was carried out to assess functional imaging potential of discriminating USH patients.Twenty-six age- and gender-matched controls with no history of olfactory dysfunction and 27 USH patients (4 USH1, 21 USH2, 2 USH3) were studied. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) was used with an olfactory detection task to evaluate responses in the OFC and PC. Four butanol concentration levels were presented to each participant. These regions were functionally defined using an automated meta-analysis toolbox, Neurosynth. In the univariate analyses a multi-subject general linear model (GLM) with random effects was performed and the beta estimates from each region were used to compare between groups. In the classification analysis a separate-subject GLM was performed and t-statistic maps were created for each subject which then were used as input to a logistic regression classifier.An interaction effect between group and butanol level was found in the right OFC (F(2.365;118.247)=3.032, p=0.043). Also, an interaction effect between group and butanol level emerged in the right PC (F(3,150)=4.537, p=0.004). Stimulus-evoked activation in both the left OFC and left PC did not show any significant effect. Planned contrast of the highest odor concentration minus the lowest odor concentration activation between groups revealed a significant difference in the right OFC (t(51)=2.339, p=0.023). The same contrast showed a significant difference between USH patients and controls in the right PC (t(51)=-3.380, p=0.001).As for the USH patients vs controls classification analysis we report a predictor model with accuracy of 71.7% (p=0.0072), sensitivity of 67.7% (p=0.0328), specificity of 77.3% (p=0.0041) and an AUC of 0.785 (p=0.0087).These data provide evidence of decreased activation in the right PC and increased compensatory activation in the right OFC in USH patients reinforcing the notion of dysfunctional olfactory sensory function. Also, it shows that olfactory fMRI patterns can discriminate USH patients from controls which holds promise in USH diagnosis improvement.
Description: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
URI: http://hdl.handle.net/10316/89802
Rights: embargoedAccess
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