Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/89614
Title: Impact of Glycans in the Development of Inflammatory Bowel Disease-Associated Colorectal Cancer
Other Titles: Impacto dos Glicanos no Desenvolvimento de Cancro Colorectal associado à Doença Inflamatória Intestinal
Authors: Gomes, Eduarda Leite
Orientador: Rosa, Manuel Amaro de Matos Santos
Pinho, Salomé Soares
Keywords: Cancro; Doença Inflamatória Intestinal; Cancro associado a Colite; N-glicosilação; imunovigilância; Cancer; Inflammatory Bowel Disease; Colitis-Associated Cancer; N-glycosylation; immunosurveillance
Issue Date: 19-Sep-2019
Serial title, monograph or event: Impact of Glycans in the Development of Inflammatory Bowel Disease-Associated Colorectal Cancer
Place of publication or event: i3S/IPATIMUP
Abstract: O desenvolvimento de Cancro Colorretal associado à Doença Inflamatória Intestinal (DII) é a maior preocupação na estratificação de doentes com DII. O risco para o desenvolvimento de cancro em doentes de Colite Ulcerosa e de Doença de Crohn é de 18% e 8%, respetivamente. Diversas evidencias demonstram que a inflamação crónica do colon está associada com a progressão tumoral. No entanto, o mecanismo molecular por trás da inflamação associada à progressão para cancro ainda é pouco compreendido. A glicosilação é uma das modificações pós-tradução mais abundantes em proteínas. Este processo consiste na adição de carboidratos a proteínas e lípidos através de enzimas específicas, designadas glicosiltransferases e glicosidases. Alterações nos padrões de glicosilação desempenham um papel fundamental em cada etapa patológica do desenvolvimento e progressão do cancro, tal como na sinalização, na adesão célula-célula, na interação célula-matriz, no metabolismo, na angiogénese, na metastização e vigilância imunológica do tumor. De facto, foi demonstrado que o sistema imunitário é extremamente controlado pela glicosilação. A enzima N- acetilglucosaminiltransferase V, codificado pelo gene MGAT5, catalisa a síntese de estruturas de N-glicanos ramificadas. Evidências demonstraram que na DII, o gene MGAT5 está negativamente regulado nas células T do intestino, e esta deficiência nos glicanos ramificados foi associada a uma resposta hiperimune e a um aumento da severidade da doença. Por outro lado, a expressão aberrante de N-glicanos ramificados está associada a progressão e invasão tumoral. No entanto, permanece por esclarecer se esta expressão diferencial de glicanos em contexto de colite e cancro é relevante na interação entre as células tumorais e as células imunes, durante o desenvolvimento de cancro colorretal associado à DII.O objetivo desta tese foi caracterizar o perfil de glicanos durante o processo de carcinogénese, avaliando o impacto dos N-glicanos ramificados na modulação da resposta imune ao longo do cancro associado a inflamação. Usando uma coorte bem caracterizada de pacientes, o nosso estudo revelou um perfil de glicanos distinto no estroma e nas células epiteliais, caracterizado por um aumento gradual da expressão de N-glicanos ramificados ao longo da cascata de carcinogénese. Além disso, observamos que esse perfil alterado de glicanos também tem impacto na resposta imune em condições antecedentes ao desenvolvimento tumoral, evidenciando o papel dos glicanos na imunomodulação. Curiosamente, os nossos resultados, usando um modelo in vivo induzido por AOM/DSS, demonstraram que ratinhos MGAT5-/- apresentam uma diminuição do número de lesões tumorais comparativamente com ratinhos WT, com uma resposta pró-inflamatória predominantemente produzida por células imunes inatas. Estes resultados preliminares suportam a contribuição dos N-glicanos ramificados na criação de um ambiente imunossupressor associado com o processo de carcinogénese.Em conjunto, os nossos resultados sustentam a hipótese que a expressão anormal de N- glicanos ramificados está implicada nas fases iniciais do desenvolvimento de Cancro Colorretal associado à DII, através da modulação da resposta imune. Esta nova evidência descrita nesta tese precisa de ser melhor clarificada e consequentemente validada em estudos futuros.
Inflammatory Bowel Disease (IBD)-associated Colorectal Cancer is a major concern in the clinical management of patients with chronic IBD. The risk for Colitis-associated Colorectal Cancer (CAC) in Ulcerative Colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) patients is of 18% and 8%, respectively. Several evidences show that chronic inflammation of the colon is associated with cancer progression, however, the underlying molecular basis of inflammation-associated cancer progression remains poorly understood. Glycosylation is one of the most abundant protein posttranslational modification. It consists in the addition of carbohydrate structures to proteins and lipids by specific enzymes, the glycosyltransferases and glycosidases. Changes in glycosylation patterns play a fundamental role in each pathological step of cancer development and progression, such as cancer cell signaling, tumor cell-cell adhesion, cell-matrix interactions, cancer metabolism, angiogenesis, metastasis and tumor immune surveillance. In fact, it has been demonstrated that the immune system is tightly controlled by glycosylation. The N- acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) encoded by the MGAT5 gene, catalyzes the synthesis of β1,6 GlcNAc branched N-glycans structures. Evidences showed that in IBD, MGAT5 gene is downregulated on intestinal T cells, and the deficiency on branched glycans on intestinal T cells was associated with an hyperimmune response and increased disease severity. On the other hand, aberrant expression of complex branched N-glycans is associated with tumor progression and invasiveness. However, whether this differential expression of glycans in colitis and cancer contexts are relevant in tumor-immune cell interactions in CAC remains completely unknown.The main aim of this thesis was to characterize the glyco-profile during CAC carcinogenesis, further assessing the impact of β1,6 GlcNAc branched N-glycan structures in the modulation of immune response along inflammation-associated cancer. Using a well- characterized cohort of CAC patients, our cross-sectional study revealed a distinct glycoprofile in stroma and epithelial cells, characterized by an increased and gradual expression of branched N-glycans along CAC carcinogenic cascade. Additionally, we observed that this altered glycosignature also impact immune response early in dysplastic conditions, suggesting the role of glycans in immunomodulation along CAC. Interestingly, our in vivo data on AOM/DSS-induced CAC mice model, showed that Mgat5-/- mice exhibit a decrease in the number of tumor lesions comparing with WT mice, concomitantly with an increased pro-inflammatory response predominantly governed by innate immune cells. This preliminary data supports the contribution of complex branched glycans in the creation of an immunosuppressive environment associated with CAC carcinogenesis.Taken together, our findings support that the aberrant expression of branched N- glycans is implicated in the early stages of CAC development, through the modulation of the surrounding immune response. This new evidence generated in this master thesis needs to be further clarified and validated.
Description: Dissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de Medicina
URI: http://hdl.handle.net/10316/89614
Rights: embargoedAccess
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