Tratamento de doenças renais e cardiovasculares mineralocorticóide-dependestes: da espironolactona aos inibidores da aldosterona sintase

Abstract

O tratamento de doenças renais e cardiovasculares mineralocorticóide-dependentes é uma preocupação de médicos e farmacêuticos devido à forte incidência destas doenças e aos efeitos secundários associados às poucas opções terapêuticas existentes. A aldosterona, o principal mineralocorticóide, é responsável por regular o balanço eletrolítico e a pressão sanguínea. Além disso, é um fator pro-inflamatório potente, induz a formação de espécies reativas de oxigénio (ROS) e aumenta a expressão dos genes responsáveis pela fibrose, culminando em fibrose cardíaca e renal. Os efeitos da aldosterona podem ser genómicos (ativação dos recetores mineralcorticóides (MRs)) e não-genómicos (ativação de MRs ou de outros recetores ligados na membrana, ainda não identificados). Níveis elevados de aldosterona relacionam-se com diversas doenças crónicas, tais como hipertensão, fibrose cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, alterações ventriculares e, nefropatia diabética. A inibição da aldosterona sintase (CYP11B2), a enzima responsável pelos passos finais na biossíntese da aldosterona, poderá ser uma alternativa terapêutica. Foram realizados vários estudos para avaliar possíveis inibidores da CYP11B2. O R-fadrozole (FAD286) foi um sucesso em vários estudos usando modelos animais. O LCI699, um derivado estrutural do FAD286, foi avaliado em ensaios clínicos mas, em doses mais elevadas, verificava-se uma redução na síntese do cortisol. No desenvolvimento de inibidores da CYP11B2 é necessário ter em conta não só a potência do composto mas também a sua seletividade. Constatou-se que muitos dos compostos estudados inibiam outras enzimas do citocromo P450, em especial a 11β- hidroxilase (CYP11B1) responsável pela síntese do cortisol. Recentemente, identificaram-se muitos inibidores seletivos da CYP11B2 e relataramse efeitos benéficos no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva e da nefropatia diabética mas não há investigação clínica, até à data. Contudo, o sucesso clínico seria muito importante dado que existe uma necessidade terapêutica para as doenças anteriormente referidas.

The treatment of mineralocorticoid dependent renal and cardiovascular diseases is a concern of doctors and pharmacists due to the high incidence of these diseases and the side effects associated with few therapeutic options. Aldosterone, the main mineralocorticoid, is responsible for regulating electrolyte balance and blood pressure. Moreover, is a potent proinflammatory factor, induces the formation of reactive oxygen species (ROS) and increases the expression of genes responsible for fibrosis, culminating in cardiac and renal fibrosis. The effects of aldosterone can be genomic (activation of mineralocorticoid receptors (MRs)) and non-genomic (activation of MRs or of other membrane bound receptors, yet unidentified). High aldosterone levels are related to various chronic diseases, such as hypertension, cardiac fibrosis, congestive heart failure, ventricular remodeling and diabetic nephropathy. The inhibition of aldosterone synthase (CYP11B2), the enzyme responsible for the final steps in aldosterone biosynthesis, may be a terapheutic alternative. Several studies were performed to evaluate possible CYP11B2 inhibitors. R-fadrozole (FAD286) was a success in several studies using animal models.LCI699, a structural derivative of FAD286, was evaluated in clinical trials but at higher doses a reduction of cortisol synthesis was observed. In development of CYP11B2 inhibitors is necessary to take into account not only the power of the compound but also its selectivity. It was found that many of these compounds inhibit other cytochrome P450 enzymes, in particular 11β-hydroxylase (CYP11B1) responsible for cortisol synthesis. Recently, many selective CYP11B2 inhibitors were identified and the beneficial effects in the treatment of congestive heart failure and diabetic nephropathy were reported, but there is no clinical research up to date. However, clinical success would be very important since there is a therapeutic need for aforementioned diseases.