Microambientes tumorais: repopulação tumoral e hipoxia: visão global, estratégias terapêuticas e perspectivas futuras

Abstract

Atualmente, o cancro é uma doença com uma incidência global enorme e em que os seus doentes apresentam uma taxa de sobrevivência bastante reduzida, uma vez que a origem da maior parte dos tumores sólidos é ainda desconhecida e o desenvolvimento tumoral ocorre através de mecanismos muito complexos que ainda não são completamente percebidos. A investigação científica nesta área tem evoluído a um ritmo vertiginoso nos últimos anos, e sabe-se agora que não só alterações genéticas condicionam o desenvolvimento tumoral, mas que o microambiente em que o tumor está inserido é muitas vezes responsável pelo desenvolvimento de fenótipos tumorais agressivos que apresentam resistência às terapêuticas oncológicas convencionais. Neste trabalho são abordadas duas formas de resistência à terapêutica oncológica criadas pelo microambiente em que o tumor se desenvolve, as principais características de cada um deles, bem como as terapêuticas exploradas até ao momento e as perspetivas de futuro para solucionar esta problemática. A repopulação tumoral é uma das formas de resistência descrita, sendo dada relevância à teoria das Células Estaminais Tumorais e à sua regulação por MicroRNAs, estudados atualmente como uma possível estratégia terapêutica. Outro caso preocupante de resistência aos tratamentos oncológicos surge quando o tumor se desenvolve em zonas de hipoxia, criando um fenótipo tumoral agressivo que é regulado por várias vias de sinalização molecular. De entre estas, a melhor estudada é a via do fator de transcrição induzido por hipoxia, suscitando entre a comunidade científica muito interesse, uma vez que levanta inúmeras oportunidades terapêuticas para desenvolver futuramente. Também neste microambiente já foi demonstrado o envolvimento de MicroRNAs no processo de regulação tumoral, embora a sua caracterização esteja um pouco mais atrasada quando comparados aos reguladores das Células Estaminais Tumorais. Apesar dos grandes avanços científicos nesta área, muito ainda há por descobrir, e o caminho é longo até se descobrir uma terapêutica eficaz e segura para os mais diversos tipos tumorais. No entanto, em face do grande impacto socioeconómico, prevê-se que o conhecimento oncológico continue a sua evolução em ritmo acelerado durante os próximos anos.

Nowadays, cancer is a disease with a large overall incidence and cancer patients show a significantly reduced survival rate since the origin of most solid tumors is still unknown and tumor growth occurs through very complex mechanisms which are not yet fully understood. Scientific research in this area has evolved at a breakneck pace in recent years and now, it is known that not only genetic alterations affect tumor growth but that the microenvironment in which the tumor develops is often responsible for the arising of an aggressive tumor phenotype that exhibits resistance to conventional cancer therapies. This work presents two types of resistance to cancer therapy created by the microenvironment in which the tumor grows. The main characteristics of each type, some of the therapeutic strategies explored so far, as well as future prospects for solving this problem are also presented. One type of resistance described is the tumor repopulation. In this chapter some considerations about Tumor Stem Cells theory and their regulation by MicroRNAs, are adressed since they are currently an important matter of study as a potential therapeutic strategy. Another type of resistance to cancer treatments appears when the tumor develops in areas of hypoxia, creating an aggressive tumor phenotype that is regulated by a diversity of molecular signaling pathways. Of these molecular signaling pathways, the best studied is the hypoxia inducible factor pathway, that is raising a lot of interest among the scientific community since it allows many therapeutic opportunities to be developed in the near future. Besides that, the involvement of MicroRNAs in tumor regulation process has also been shown in this microenvironment, although the characterization of the MicroRNA involved is slightly delayed when compared to the ones that regulate Tumor Stem Cells. Despite the great scientific advances in this area, much remains to be discovered, and the road is long to discover an effective and safe therapy for the different tumor types. However, the social and economic impact is huge, so the cancer knowledge is expected to continue its progress at an accelerated pace over the coming years.