O papel do ritmo circadiano na fisiopatologia e tratamento de doenças autoimunes

Abstract

O ritmo circadiano influencia a regulação e homeostase de diversos sistemas dos seresvivos através da deteção de estímulos externos, tais como a luz. Por esse motivo, assumeum papel preponderante em vários mecanismos cruciais para o bom funcionamento doorganismo e, como tal, a sua disrupção pode conduzir ao desenvolvimento de váriasdoenças. Entre os sistemas por ele regulados encontra-se o sistema imunitário. Assim sendo,o primeiro objetivo da presente monografia foi demonstrar de que forma é que oscomponentes do sistema imunitário são influenciados por oscilações circadianas.Seguidamente analisou-se a sua relevância específica em duas doenças autoimunes, aesclerose múltipla (EM) e a artrite reumatóide (AR). Por último, avaliou-se o impacto que oritmo circadiano poderá ter na otimização da terapêutica farmacológica instituída para estasdoenças.Foi possível constatar que o número de células do sistema imunitário em circulação e asua função, bem como os seus mediadores, variam ao longo do ciclo de 24 horas. Porexemplo, as células efetoras T CD8+em circulação aumentam durante a fase ativa ediminuem durante a fase de descanso, estando a causa destas oscilações associada à secreçãode adrenalina. Estas oscilações também se verificam em citocinas pró-inflamatórias (TNF-α,INF-γ e IL-6) que se encontram aumentadas durante a fase de descanso, graças à menorprodução de cortisol, responsável por suprimir a sua secreção. Adicionalmente, em modelosanimais de EM constatou-se que a imunização é mais eficiente durante a fase de repouso, oque está relacionado com o recrutamento e saída de linfócitos dos gânglios linfáticos. Na AR,por sua vez, observa-se que os níveis de IL-6 apresentam oscilações significativas verificandose o seu aumento noturno, com um pico pela manhã. No tratamento da EM a administraçãode glucocorticóides aparenta ser mais eficaz na fase de descanso, quando os níveis decortisol são mais baixos. O mesmo ocorreu em doentes com AR, dado que a substituiçãodo esquema posológico habitual de metotrexato por uma toma diária na hora de dormir,demonstrou ser vantajosa ao contrariar o aumento noturno de citocinas pró-inflamatórias.Assim, é possível concluir que o ritmo circadiano afeta o funcionamento do sistemaimunitário, com impacto em doenças autoimunes e na sua terapêutica.

The circadian rhythm influences the regulation and homeostasis of various body systemsthrough the detection of external stimuli, such as light. In fact, it has a preponderant role inseveral mechanisms crucial for the proper functioning of the organism. Consequently, itsdisruption can lead to the development of various diseases. Among the systems it regulatesis the immune system. Therefore, the first purpose of this monograph was to demonstratehow the components of the immune system are influenced by circadian oscillations.Afterwards, their role was analyzed specifically in two autoimmune diseases, multiplesclerosis (MS) and rheumatoid arthritis (RA). Lastly, the impact of the circadian rhythm inthe optimization of the pharmacological therapies established for these diseases wasassessed.It was found that the circulation and function of immune cells and their mediators varythroughout the 24 h cycle. Notably, T CD8+ effector cells increase during the active phaseand decrease during the rest phase, which is related to the secretion of adrenaline. Theseoscillations also occur in cytokines, including proinflammatory TNF-α, INF-γ and IL-6 thatare increased during the rest phase, due to the lower production of cortisol that suppressestheir secretion. Additionally, in animal models of MS it was discovered that immunization ismore efficient during the resting phase, which is related to lymphocyte recruitment andoutflow from lymph nodes. In RA, it was observed that IL-6 levels show significantoscillations, given their nocturnal increase with a peak in the morning. During MS treatment,glucocorticoid dosing appears to be more effective in the rest phase when cortisol levels arelower. Similarly, the replacement of the usual regimen of methotrexate in RA by a daily doseat bedtime was shown to be advantageous, in order to counterbalance the nocturnalincrease of proinflammatory cytokines. Thus, it can be concluded that the circadian rhythminfluences the immune system, with an impact on autoimmune diseases and theirtherapeutics.