Inibição do sistema enzimático ubiquitina proteossoma no tratamento do cancro

Abstract

O cancro é um flagelo a nível mundial, sendo uma das doenças que apresenta maior taxa de mortalidade. A nível celular a apoptose é regulada pelas atividades opostas entre as moléculas anti-apoptóticas e pro-apoptóticas. As células cancerosas frequentemente desregulam estas vias de sinalização, com aumento de proteínas anti-apoptóticas que lhes concedem uma vantagem na sobrevivência e na resistência aos agentes antitumorais. O sistema ubiquitina proteossoma é uma das peças fundamentais na homeostasia proteica contribuindo para a regulação do desenvolvimento e da diferenciação celular. Portanto alterações nas funções desta via resultam em paragem no crescimento e morte celular devido à indução da cascata da apoptose, como resultado da rápida acumulação de proteínas no interior da célula. Os inibidores do proteossoma são agentes terapêuticos muito promissores no tratamento de alguns tipos de cancro, tais como, mieloma múltiplo, linfomas, tumores sólidos mas não só, também doenças neurodegenarativas, doenças imunológicas e infeções microbianas. O conhecimento das vias de sinalização associadas ao sistema ubiquitina proteossoma permite, desta forma, um design racional de novos fármacos. Com base na sua especificidade de ligação é possível direcionar a terapêutica para o proteossoma diminuindo assim os efeitos secundários, tantas vezes associados aos fármacos citotóxicos

Cancer is a worldwide flagellum, being one of the diseases that has the highest mortality rate. In cells, apoptosis is regulated by the opposing activities between anti-apoptotic and pro-apoptotic molecules. Often cancer cells disrupt signaling pathways increasing the anti-apoptotic proteins that give them an advantage in survival and resistance to antitumor agents. The ubiquitin-proteasome system a vital key in protein homeostasis contributes to the regulation of cellular development and differentiation. Therefore changes in the functions of this pathway results in growth arrest and cell death due to the induction of apoptosis cascade as a result of rapid accumulation of proteins within the cell. Proteasome´s inhibitors are very promising therapeutic agents in the treatment of some type of cancers such as multiple myeloma, lymphoma, solid tumours, but also neurodegenerative diseases, immunological disorders and microbial infections. The knowledge of the signaling pathways associated with the ubiquitin proteasome system allows a rational design of new drugs. Based on their binding specificity it is possible to direct the therapeutic to proteasome reducing the side effects associated with cytotoxic drugs.