Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/88232
Title: Gastrointestinal Tract Alterations In A Mouse Model Of Progeria
Other Titles: Alterações no Trato Gastrointestinal em Modelo Animal de Progeria
Authors: Ferreira, Inês João Dinis
Orientador: Aveleira, Célia Alexandra Ferreira de Oliveira
Cavadas, Cláudia Margarida Gonçalves
Keywords: Progeria; Eixo intestino-cérebro; Envelhecimento; Progeria; Axis gut-brain; Aging
Issue Date: 29-Jul-2019
Serial title, monograph or event: Gastrointestinal Tract Alterations In A Mouse Model Of Progeria
Place of publication or event: Faculdade de Farmácia da UC e CNC - center for neurocience and molecular biology
Abstract: A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), uma condição genética muito rara, é caracterizada por um envelhecimento acelerado e prematuro. A mutação genética mais comum associada a esta doença é uma mutação pontual (C608G) no gene LMNA que codifica as proteínas do envelope nucleário lamin A/C. Esta mutação conduz à formação de uma proteína lamina A mutante, a progerina, que se acumula no invólucro nuclear, induzindo anomalias nucleares, paragem do ciclo celular e senescência celular prematura. A expectativa de vida média dessas crianças é de 14,6 anos, sendo a principal causa de morte enfarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. As crianças apresentam baixo peso corporal e lipodistrofia, com perda de gordura subcutânea. Os mecanismos subjacentes a este fenótipo ainda não são conhecidos. O eixo intestino-cérebro, um sistema de comunicação neuro-humoral bidirecional entre o trato gastrointestinal (TGI) e o sistema nervoso central, em particular a região do hipotálamo, mostrou ter um papel importante na regulação do peso corporal. Evidências crescentes mostram que alterações na estrutura do TGI e função e/ou comunicação do eixo intestino-cérebro podem contribuir para a desregulação da homeostase energética e regulação do peso corporal no envelhecimento. Neste contexto, o primeiro objetivo deste estudo foi investigar as alterações histopatológicas ao nível do eixo do intestino-cérebro que podem contribuir para o reduzido peso corporal das crianças com HGPS, usando para este fim um modelo animal de HGPS, os murganhos LmnaG609G/G609G. Neste estudo observámos que os murganhos LmnaG609G/G609G, aos três meses de idade, apresentaram uma reduzida taxa de crescimento e perda progressiva do peso corporal. O peso do tecido adiposo branco estava significativamente diminuído, sugerindo que os murganhos LmnaG609G/G609G são lipodistróficos. Estes murganhos mostraram ainda uma redução na ingestão calórica, o que pode contribuir para a redução do seu peso corporal. Em murganhos LmnaG609G/G609G, a análise histomorfométrica revelou umadiminuição generalizada na espessura da parede do TGI. No intestino delgado observámos uma diminuição no comprimento das vilosidades e na espessura da mucosa, especialmente na porção terminal do intestino delgado. Esse efeito foi mais proeminente em fêmeas. No cólon, foi observada uma redução do comprimento das criptas de Lieberkühn e da espessura da mucosa, particularmente em fêmeas, em murganhos LmnaG609G/G609G. Os resultados também sugerem alterações na comunicação do eixo intestino-cérebro, uma vez que os níveis de péptidos derivados do TGI se encontram diminuídos, nomeadamente a grelina e o PYY. Resultados anteriores obtidos no grupo demonstraram o efeito de um peptídeo neuroendócrino em fibroblastos da derme obtidos de doentes com HGPS. Este péptido promoveu a eliminação da progerina e atrasou várias marcas do envelhecimento celular nas células de HGPS, sugerindo que este péptido pode ser uma potencial estratégia para retardar a progressão da HGPS.O segundo objetivo deste estudo foi investigar se a administração periférica deste peptídeo neuroendócrino poderia melhorar ou retardar a progressão do fenótipo de HGPS, em particular o seu efeito no ganho de peso corporal e na ingestão de alimentos bem como em alterações no eixo do intestino-cérebro. O tratamento de murganhos LmnaG609G/G609G com este peptídeo neuroendócrino preveniu a perda progressiva do peso corporal e aumentou o peso do tecido adiposo branco gonadal, resgatando o fenótipo lipodistrófico destes murganhos. No entanto, não encontrámos alterações na ingestão de alimentos após o tratamento. Por outro lado, observámos que esta molécula levou a uma reversão parcial das alterações histológicas no TGI dos murganhos LmnaG609G/G609G. Em murganhos tratados com o peptídeo neuroendócrino, observámos um aumento no comprimento das vilosidades e da espessura da mucosa da parede do intestino delgado, em particular nas porções terminais do intestino delgado, e esse efeito foi mais evidente em fêmeas. Além disso, com o tratamento com o peptídeo neuroendócrino, os níveis de PYY aumentaram sugerindo que pode estar a promover um aumento na absorção de nutrientes e uma maior eficácia da digestão nesses murganhos.Em resumo, este estudo foi o primeiro a identificar alterações histológicas no TGI de murganhos LmnaG609G/G609G que podem ser correlacionadas com uma desregulação no eixo intestino-cérebro. Estes resultados suportam a administração deste peptídeo neuroendócrino como uma nova e promissora estratégia para impedir o fenótipo de lipodistrofia de murganhos LmnaG609G/G609G bem como a progressão do processo de envelhecimento prematuro e acelerado. No entanto, mais estudos são necessários para entender melhor o papel do TGI e do eixo intestino-cérebro na regulação da ingestão de alimentos e peso corporal neste modelo animal de HGPS.
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), a very rare genetic condition, is characterized by an accelerated and premature aging. The most common genetic mutation associated with this disease is a the novo point mutation (C608G) in the gene that encodes the nuclear envelope proteins lamin A/C. This mutation leads to the formation of a mutant lamin A protein termed progerin which accumulates within nuclear envelope inducing nuclear abnormalities, cell cycle arrest and premature cellular senescence. The average life expectancy of these children is 14.6 years, being the main cause of death myocardial infarction or stroke. These children have low body weight and lipodystrophy, with loss of subcutaneous fat. However, the mechanisms underlying this phenotype are not yet known. The gut–brain axis, a bidirectional neurohumoral communication system between the gastrointestinal tract (GI tract) and the central nervous system, in particular the hypothalamus region, has been shown to have an important role in body weight regulation. Growing evidence shows that alterations in GI tract structure and function and/or gut-brain axis communication may contribute to impaired energy homeostasis and body weight regulation in aging. In line with this, the first aim of this study was to investigate the pathophysiological changes at the level of gut-brain axis that may contribute to HGPS children reduced body weight, in a mouse model of disease, LmnaG609G/G609G mice.In this study, we observed that LmnaG609G/G609G mice, at three months of age, showed a reduced growth rate and a progressive loss of body weight. In addition, the weight of white adipose tissue was significantly decreased, suggesting that LmnaG609G/G609G mice are lipodystrophic. These mice also showed a reduced food intake, which may certainly contribute to their reduced body weight.In LmnaG609G/G609G mice, the histomorphometric analysis revealed a generalized decrease in the thickness of GI tract wall. In the small intestine we observed a decrease in villi length and mucosa thickness, specially in the terminal portion of the small intestine, and this effect was more prominent in female mice. In the colon, a reduction of the crypts of Lieberkühn length and mucosa thickness, particularly in female, was also observed in these mice. In addition to these histological alterations, the results also suggest alterations in the gut-brain axis communication, since GI tract-derived peptides levels were reduced, namely ghrelin and PYY. Previous results obtained from our group demonstrated the effect of a neuroendocrine peptide in dermal fibroblasts obtained from HGPS patients. This peptide promoted progerin clearance and delayed several hallmarks of cellular aging in HGPS cells, supporting the hypothesis that this neuroendocrine peptide may be a potential strategy to delay HGPS disease progression. Therefore, the second aim of this study was to investigate whether peripheral administration of this neuroendocrine peptide could ameliorate or delay the progression of HGPS phenotype, in particular its effect on body weight gain and food intake and gut-brain axis alterations LmnaG609G/G609G mice treatment with this neuroendocrine peptide prevented the progressive loss of body weight and increased the weight of gonadal white adipose tissue, rescuing the lipodystrophic phenotype of these mice. However, we did not find alterations in food intake upon mice treatment with this neuroendocrine peptide. On the other hand, we observed that this molecule led to a partial reversion of the histological alterations in the GI tract of LmnaG609G/G609G mice. Upon neuroendocrine peptide treatment, we observed an increase in villi length and mucosa thickness of the wall of small intestine, in particular in the terminal portions of small intestine, and this effect was more prominent in female mice. In addition, PYY levels were increased upon neuroendocrine peptide treatment, suggesting that it may be promoting an increase in nutrient absorption and digestion efficacy in these mice.In summary, this study was the first to identify histological alterations in the gastrointestinal tract of LmnaG609G/G609G mice which can be correlated with a deregulation at the gut-brain axis. In addition, our results support the neuroendocrine peptide administration as a novel and promising strategy to thwart LmnaG609G/G609G mice lipodystrophy phenotype. Nevertheless, more studies are needed to better understand the role of gastrointestinal tract and the gut-brain axis in the regulation of food intake and body weight in this HGPS mouse model.
Description: Dissertação de Mestrado em Farmacologia Aplicada apresentada à Faculdade de Farmácia
URI: http://hdl.handle.net/10316/88232
Rights: embargoedAccess
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