Aspetos de Qualidade críticos para Farmacovigilância de Medicamentos de Terapia Génica - Células Geneticamente Modificadas

Abstract

Os medicamentos de terapia avançada são um tema de grande destaque da atualidade no setor da Indústria Farmacêutica. O seu caráter inovador tem sido relacionado com novas abordagens terapêuticas e patologias limitantes ou fatais, para as quais, não existia no mercado nenhum tratamento eficiente.Um exemplo são as células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cells). Estas surgem como uma abordagem disruptiva no tratamento de patologias com altas taxas de recidivas. Deste tipo foram já aprovados o Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) e o Kymriah (Tisagenlecleucel). O Tisagenlecleucel foi o primeiro medicamento com células CAR-T a receber aprovação, em 2017, da U.S. Food & Drug Administration para o tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda percussora de células B refratária ou com mais do que duas recidivas em crianças e jovens adultos até aos 25 anos. Em 2018, este medicamento recebeu a segunda indicação, ao ter sido indicado para adultos com linfoma de grandes células B, refratário ou com recidiva após duas ou mais linhas de terapia sistémica. De igual forma, o Tisagenlecleucel também se encontra aprovado pela Agência Europeia do Medicamento (EMA), tendo obtido aprovação em 2018 para as mesmas duas indicações acima indicadas.Os medicamentos de terapia avançada consistem em medicamentos biológicos com base em células retiradas do doente e de seguida, estas são devidamente modificadas em laboratório, sendo posteriormente difundidas no mesmo doente, de modo a potenciar a resposta imune. Devido a sua complexidade, tanto no mecanismo de ação como no método de produção, é necessário existirem, a nível regulamentar, meios que permitam a sua correta produção e utilização assim como, metodologias que assegurem a segurança após Autorização de Introdução no Mercado (AIM).Recorrendo à informação existente, regulamentar e científica, no presente trabalho são apresentados orientações e requisitos de qualidade para a produção e controlo de medicamentos de terapia avançada com base em células T geneticamente modificadas. É dado especial relevo ao medicamento Kymriah embora quase em simultâneo tenha sido também autorizado o Yescarta. São abordados requisitos de qualidade, desde a adequada recolha de células do doente, a utilização de vetores virais recombinantes para a inserção de genes nas células T obtidas e o processo de apara a sua modificação. Inclui também a avaliação de risco ambiental no contexto específico da libertação deliberada de organismos geneticamente modificados (OGM).Inclui toda a informação relevante na caracterização dos riscos, nomeadamente na enumeração e análise de medidas de gestão e mitigação de risco que devem ser aplicadas com o objetivo de alcançar a qualidade, a segurança e eficácia de longo prazo. Os riscos identificados devem ser devidamente caracterizados e controlados devido à curta duração da sua Autorização de Introdução no Mercado e ao facto de ser um medicamento biológico, com características e propriedades específicas.

Advanced therapy medicinal products (ATMP) are an important topic today for the Pharmaceutical Industry sector. Its innovative character has been related to new therapeutic approaches and limiting or fatal pathologies, for which no efficient treatment existed on the market.One ATMP example are those composed of CAR-T cells (Chimeric Antigen Receptor T Cells). These emerge as a disruptive approach in the treatment of pathologies with high relapse rates. Two CAR-T Cell ATMP, Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) and Kymriah (Tisagencleucel), have already been approved. Tisagencleucel was the first CAR-T cell medicinal product to receive approval in 2017 from US Food & Drug Administration for the treatment of refractory B-cell percursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) with more than two relapses in children and young adults to 25 years. In 2018, this product received the second indication as it was extended to adults with refractory or relapsed B-cell Lymphoma after two or more lines of systemic therapy. Similarly, Tisagencleucel is also approved by the European Medicines Agency (EMA) in 2018.and was approved for the same indications as above.Advanced therapy medicinal products consist of biological products where T cells are taken from the patient and then appropriately modified in the laboratory and then diffuse into the same patient to enhance the immune response against the selected epitope. Due to their complexity, both in the mechanism of action and in the production method, it is necessary, at a regulatory level, to establish methodologies for its correct production and use, as well to ensure their continuous safety after marketing authorization (AIM).Using existing regulatory and scientific information, this master’s thesis presents guidelines and quality requirements for the production and control of advanced therapy medicinal products based on genetically modified autologous T-cells. Special emphasis is given to the drug Kymriah although almost simultaneously Yescarta has also been authorized. Quality requirements are addressed, from adequate collection of patient cells, their genetic modification, use of viral vectors for the transduction of the gene of interest. It also addresses the environmental risk assessment in the specific context of deliberate release of genetically modified organisms (GMOs). It covers all the relevant information on risk characterization, namely enumeration and analysis of risk management and mitigation measures that should be applied to achieve long-term quality, safety and efficacy. The identified risks must be properly characterized and controlled because of the limited experience of their post marketing surveillance and the fact that is a biological medicinal product with specific characteristics and properties.