Sensibilizadores cutâneos: novas abordagens para previsão de toxicidade e gestão do risco

Abstract

A dermatite de contacto alérgica (DCA) é uma doença inflamatória mediada por células T, com elevada prevalência sobre a população em geral (cerca de 15 a 20%). Assim, a sensibilização cutânea constitui um evento toxicológico relevante, tendo sido avaliada nas últimas décadas com recurso a modelos animais. No entanto, várias contingências económicas, sociais e a proibição da experimentação animal para avaliação toxicológica de novos ingredientes na indústria cosmética despoletaram um grande esforço por parte da comunidade científica no sentido de se desenvolverem novos métodos alternativos. Neste sentido, assume particular importância não só a identificação de ensaios não animais para previsão toxicológica, como o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas capazes de prevenir o desenvolvimento da DCA. Tendo em conta o exposto, neste trabalho foram desenvolvidos dois modelos de previsão de sensibilização cutânea: um para discriminar sensibilizadores de não sensibilizadores, considerando uma escala de dois níveis, e outro para categorizar a potência de alergénios, considerando uma escala de seis níveis. Para tal, utilizou-se um conjunto de dados contendo alergénios cutâneos conhecidos, considerando descritores in vitro, in chemico e in silico para a construção de classificadores baseados em modelação multivariada suave e agressiva. O melhor modelo demonstrou uma exatidão de 100% na distinção entre sensilizadores e não sensibilizadores e uma exatidão de 97,5% na categorização da potência. A dermatite de contacto alérgica não possui nenhum tratamento curativo, existindo apenas terapêuticas para alívio da sintomatologia. No entanto, os fármacos atualmente utilizados produzem efeitos adversos graves que limitam a sua utilização. Assim, o desenvolvimento de novas abordagens, como cremes barreira, que evitem a manifestação sintomática desta doença constitui uma área bastante promissora. O presente estudo testou a capacidade do ácido meso-2,3-dimercaptosuccínico (DMSA) para inibir a maturação de células THP-1, desencadeada pelos alergénios 1-fluoro-2,4-dinitrobenzeno (DNFB), metilisotiazolinona (MI) e liral (LI). Os resultados obtidos demonstram que o DMSA não inibe linearmente a maturação induzida pelos alergénios testados, não apresentando, como tal, o requisito primário para ser usado como ingrediente num creme barreira preventivo.

Allergic contact dermatitis (ACD) is an inflamatory disease mediated by T cells, with an elevated prevelance over the general population (between 15 and 20%). Therefore, skin sensitazation is an important toxicological event, that used to be evaluated for decades using animal models. However, economical and ethical questions as well as the prohibition of animal experimentation for the toxicological evaluation of new ingredients in the cosmetic industry raised an enormous interest in the scientific community in the develop of new alternative tests. Thus, it is particularly important not only the identification of non-animal assays for toxicological prevision, but also the development of new therapeutical strategies capable to prevent the development of ACD. Taking this into account, in this work, two prediction models for skin sensitization were developed: one to differentiate sensitizers from non-sensitizers, considering a two-level scale and another to classify the potency of chemical compounds, considering a six-level scale. To achieve this, a dataset of know allergens was used that accounted for in vitro, in chemico and in silico descriptors for the construction of soft and hard multivariate-based classifiers. The best model showed an accuracy of 100% in distinguishing between sensitizers and non-sensitizers and an accuracy of 97.5% for potency classification.A curative treatment for allergic contact dermatitis does not exist, and the only treatments are for symptomatic relief. However, the drugs used nowadays have severe side-effects that limit their use. Therefore, the development of new approaches, such as barrier creams, that prevent the symptomatic manifestation of the disease constitute quite a promising area. Results show that DMSA does not have a linear inhibitory behaviour over the maturation induced by tested allergens, Nor demonstrates, consequently, the primary request to be used as an ingredient in a preventive barrier cream.