Estudo funcional do cérebro de roedores com easyPET-3D e 18F-FDG: Potencial da quercetina na exposição aguda à cocaína.

Abstract

A cocaína é uma das drogas ilegais mais populares no mundo. Em 2017, 3,5 milhões de europeus, entre os 15 e os 64 anos, consumiram cocaína e 17 milhões já tinham consumido pelo menos uma vez na vida. Esta droga produz efeitos psicoativos e viciantes, através da sua ação sobre o sistema límbico do cérebro, um conjunto de regiões interligadas que regulam o prazer e a motivação. Durante a dependência de cocaína ocorrem alterações no sistema nervoso central (SNC), tanto ao nível anatómico como fisiológico e químico. Estas alterações podem culminar num comportamento compulsivo. Os efeitos desta droga devem-se principalmente à acumulação de dopamina na região das sinapses, o que origina um sentimento de euforia e, consequente, desejo de consumir novamente a substância. Depois dos opióides e da canábis, a cocaína é a principal razão para o tratamento de dependência de drogas. A falta de tratamento específico em dependências químicas culmina numa grande necessidade em encontrar alternativas capazes de reduzir os sintomas na dependência de cocaína. Atualmente, as benzodiazepinas (BZD) e anticonvulsivantes são usados para diminuir os sintomas de abstinência e impulsividade, respetivamente. Neste contexto, existe a necessidade de encontrar compostos com atividade na área cerebral estimulada pela cocaína de forma a serem usados em terapêuticas alternativas. Os flavonóides são uma classe de compostos naturais com grande interesse na área científica e clínica. A quercetina é um flavonóide que possui uma ampla ação terapêutica e que está bastante presente na dieta humana. Este flavonóide tem potencial para diminuir a necessidade de consumo (craving), protege o encéfalo de lesões e reduz o comportamento de dependência, mas nunca foi estudada neste contexto.A aquisição de imagens do cérebro usando tomografia por emissão de positrões (PET) e diferentes radiofármacos, como é o caso do 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG), permite observar alterações regionais neste órgão. A micro-PET (PET para pequenos animais) permite a obtenção de medidas espaciais e temporais in vivo de processos biológicos a nível molecular. Modelos animais são bastante eficazes para prever comportamentos de dependência de drogas. Tendo em consideração a informação apresentada anteriormente, o objetivo deste estudo foi determinar a influência da quercetina, um composto natural, no consumo de cocaína através de imagens funcionais do cérebro usando a tecnologia easyPET-3D e o 18F-FDG. Verificou-se uma correspondência entre as áreas cerebrais metabolicamente ativas para a cocaína em roedores e as observadas no homem (amígdala, estriado, hipocampo e cerebelo). A quercetina estimula, em geral, as mesmas áreas cerebrais que esta droga, tendo a capacidade de atingir níveis de estimulação metabólica cerebral semelhante à da droga e, adicionalmente, ainda demonstrou um efeito sedativo. Os resultados obtidos sugerem um possível tratamento para a exposição aguda por cocaína através do uso deste flavonóide.

Cocaine is one of the most commonly used drugs worldwide. In 2017, 3.5 million people in Europe, between the age of 15 and 64, used cocaine. Moreover, 17 million Europeans used cocaine at least once in their lifetime. This drug produces psychoactive and addictive effects primarily by acting on the brain’s limbic system, a set of interconnected regions that regulate pleasure and motivation. During cocaine dependence, changes in the central nervous system occur at the anatomical, physiological and neurochemical levels, which may result in compulsive behaviour. The effects of this drug are mainly due to the accumulation of dopamine in the synapses, which produces a feeling of euphoria, and consequent desire to consume the substance again. After opioids and cannabis, cocaine represents the most frequent reason for drug treatment. The lack of specific treatment for chemical dependence brings up the need for alternatives that are able to reduce cocaine addiction symptoms. Currently, benzodiazepines and anticonvulsants are used to mitigate withdrawal symptoms and impulsiveness, respectively. In this context, there is a need to find compounds with activity on the same cerebral areas activated by cocaine that can also be used as an alternative treatment. Flavonoids are a class of natural compounds with an increasing interest in the scientific and therapeutic fields. Quercetin is a flavonoid with a broad therapeutic action that is widely present in the human diet. Quercetin has potential to decrease the need for consumption (craving), protect the encephalon of injuries and decrease the dependence behaviour. However, it was never studied for this specific purpose. The acquisition of brain images using positron emission tomography (PET) and different radiopharmaceuticals, such as 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG), allows the observation of brain regional changes. Micro-PET (small animal PET) scanners enable spatial and temporal in vivo measurement of biological processes at molecular level. Animal models are an efficient way to predict drug addiction behaviour. Therefore, the purpose of this study was to determine the influence of quercetin, a natural compound, on cocaine acute exposure through functional brain imaging using the easyPET-3D technology with 18F-FDG. Correspondence between the metabolically activated brain areas obtained in this study, and the ones determined for humans based on the literature (amygdala, striatum, hippocampus and cerebellum) was established. It was also shown that quercetin triggered, in general, the same brain areas as cocaine; can achieve drug-like brain metabolic stimulation levels and additionally has demonstrated a sedative effect. All the data support the use of this flavonoid as a possible treatment for acute exposure of cocaine.