Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/87822
Title: Finding Hidden Patterns on Cardiovascular Toxicology Problem: The case of Doxorubicin
Other Titles: Descoberta Padrões Escondidos no Problema da Toxicologia Cardiovascular: O caso da Doxorubicina
Authors: Pino, Rute Filipa do Carmo
Orientador: Lourenço, Nuno António Marques
Gonçalves, Teresa Maria Fonseca Oliveira
Keywords: Machine Learning; Análise de Dados; Toxicidade; Doxorubicina; Machine Learning; Data Analysis; Drug Toxicity; Doxorubicin
Issue Date: 18-Jul-2019
Serial title, monograph or event: Finding Hidden Patterns on Cardiovascular Toxicology Problem: The case of Doxorubicin
Place of publication or event: CISUC-MitoXT
Abstract: Medical breakthroughs nowadays depend almost entirely on scientific research which relies in elaborating numerous hypotheses and running them through continuous and exhausting processes and experiments. These processes usually generate large amounts of data which are normally processed and treated with standard statistical methods that do not live up to the demands imposed by the technological advances that demark our era. Doxorubicin (DOX) is an antitumor anthracycline antibiotic used for treating several types of cancer, such as breast cancer, Hodgkin’s disease and leukemia. Although mitochondrial disruption is an early and sensitive marker of DOX cardiotoxicity, how metabolic stress contributes to the development of cardiomyopathy still needs to be clarified. To address this problem, an experimental dataset was built at the MitoXT laboratory using a model of metabolic inhibition of perfused hearts from Saline (SAL) and DOX-treated Wistar rats to identify metabolic alterations caused by an acute DOX treatment. The hearts were removed and perfused with three diferent energy substrates such as glucose, Galactose plus Glutamine (GG) and Octanoate plus Malate (OM). Separately, glycolytic (Iodoacetate (IODO)) and oxidative phosphorylation (Rotenone (ROT) or Potassium Cyanide (KCN)) inhibitors were added to the distinctive metabolic perfusion buffers, aiming at detecting mitochondrial defects in the DOX-treated group. In this work we applied techniques and computational tools to organise and mine the generated data in order to ex- pose hidden patterns. Our conclusions suggest the exclusion of the protocol concerning the hearts perfusion with OM, confirming the original analysis. Additionally, we suggest that to spare time, means and animals, future experiments could only execute the glucose perfusion protocol. We also suggested that ANT and LDH transcripts expression, absolute weight diference, and Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator (PGC-1alpha) ratio are the most relevant features to be considered for this problem. Finally, we established a classifier capable of an automatic distinction between DOX- and SAL- treated groups. Thus, we not only contributed to a better understanding of how metabolic stress contributes to the development of cardiomyopathy, by selecting which parameters show greater disparity between treatments, but we also confirmed that a detailed data analysis driven by Machine Learning allows a better exploration of these biological datasets enabling new discoveries and breakthroughs in this field.
Hoje em dia, progressos na área da medicina são quase sempre influenciados pela investigação científica, a qual se apoia na elaboração de hipóteses e processos experimentais para as validarem. Geralmente, estes processos geram grandes quantidades de dados, os quais são, posteriormente, processados e tratados com o auxílio de métodos estatísticos tradicionais, ficando, muitas vezes, aquém das expectativas impostas pelos avanços tecnológicos que marcam a nossa era. A Doxorubicina (DOX) é um fármaco antitumoral utilizado no tratamento de diversos tipos de cancro, como cancro da mama, doença de Hodgkin's e leucemia. E embora a disrupção mitocondrial seja um indicador sensível e precoce da cardiotoxicidade provoca pela DOX, subsiste ainda sobre debate a razão pela qual o stress metabólico contribui para o desenvolvimento de cardiomiopatia. Assim foi elaborado, no laboratório Mito-XT, um modelo de inibição metabólica em corações perfurados de ratos Wistar, tratados com solução salina ou com DOX, de modo a evidenciar as alteraçõesmetabólicas causadas por este fármaco. Os corações foram removidos e perfurados com três substratos cardíacos diferentes: glucose, galactose e glutamina, e octanoato e malato. Separadamente, foram adicionados, aos distintos tampões metabólicos da perfusão, os inibidores glicolíticos (iodoacetato), e de fosforilação oxidativa (rotenona e cianeto) com o objetivo de detectar defeitos metabólicos ocultos nos grupos tratados com o fármaco. Assim, neste estudo aplicaram-se diversas técnicas e ferramentas computacionais, incluindo algoritmos de aprendizagem automática, com o objetivo de expor padrões desconhecidos nos dados recolhidos, analisando e estruturando o dataset, de forma a estabelecer, também, um classificador capaz de distinguir automaticamente os grupos tratados com e sem DOX.As conclusões deste trabalho, verificaram a análise original dos dados, confirmando a exclusão do protocolo de perfusão correspondente ao substrato octanoato e malato, devido a não manifestar quaisquer conclusões relevantes. Adicionalmente, sugerimos que para poupar tempo, fundos e animais se deveria, apenas, implementar o protocolo relativo à perfusão com glucose. Verificámos, também, que os parâmetros mais importantes para o problema em questão são: a informação genética relativa aos transcriptos ANT e LDH, a informação proteica e a diferença dos pesos das amostras.Deste modo, este trabalho não só revelou informação importante referente à contribuição do stress metabólico para o desenvolvimento cardiomiopatia, visto que foram selecionadas as features que melhor identificam as amostras tratadas com e sem o fármaco, como também confirmou que uma análise detalhada, utilizando abordagens provenientes de ML, permitem uma melhor exploração de datasets biológicos, revelando novas informações que podem levar aos progressos inicialmente mencionados.
Description: Trabalho de Projeto do Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica apresentado à Faculdade de Ciências e Tecnologia
URI: http://hdl.handle.net/10316/87822
Rights: embargoedAccess
Appears in Collections:UC - Dissertações de Mestrado

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