Resetting the clock on metabolic dysfunction

Abstract

O ritmo circadiano é o relógio intrínseco presente nas células, responsável pela manutenção da homeostase do corpo e do metabolismo energético. Este relógio interno é sincronizado por um relógio mestre, localizado no núcleo supraquiasmático hipotalâmico e responsável pela regulação dos relógios periféricos, presentes em várias células e tecidos. Quando ocorrem perturbações no ritmo circadiano, estas podem levar a distúrbios metabólicos como a obesidade. Por sua vez, a obesidade, por si só, pode promover a desregulação no ritmo circadiano. O objetivo deste trabalho foi perceber o papel que os ácidos gordos saturados desempenham no sistema circadiano molecular in vitro. Para isso utilizamos a linha celular hipotalâmica mHypoE-N42 e avaliamos a ritmicidade circadiana dos genes relógio.Os resultados obtidos demonstram que um ácido gordo saturado altera a ritmicidade circadiana dos genes relógio e que, uma molécula endógena X, exibe ritmicidade circadiana nos níveis proteicos. Sob disfunção metabólica, estes ritmos perdem-se tornando-se esta proteína arrítmica. A sobre expressão da molécula endógena X nas células mHypoE-N42, previne os efeitos induzidos pelo ácido gordo saturado nos genes relógio. Estes resultados parecem apontar para um possível papel como modulador do ritmo circadiano, para a molécula X.Para além disso, os efeitos metabólicos benéficos da sobre expressão da molécula X podem resultar da sua capacidade de resgatar as oscilações circadianas sob disfunção metabólica.

Circadian rhythm is the intrinsic clock within cells, responsible for the maintenance of body homeostasis and energy metabolism. This internal clock is synchronized by a master clock located in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus, responsible for the regulation of the peripheral clocks, present in various tissues and cells. When disturbances to this circadian clock occur, they can lead to metabolic disorders, such as obesity. In turn, obesity per se, can also promote circadian deregulation. Finding new intermediary proteins that can act both on circadian rhythm and metabolism, might be a good strategy for better therapeutic approaches for obesity. The aim of this study was to understand the role that saturated fatty acids have on the molecular circadian system in vitro. We used the hypothalamic mHypoE-N42 cell line and evaluated for circadian rhythmicity of core clock genes. Results obtained demonstrate that a saturated fatty acid alters the circadian rhythmicity of clock genes. And an endogenous molecule X displays circadian rhythmicity in protein levels, that upon metabolic dysfunction are lost, promoting arrhythmicity. The overexpression of endogenous molecule X in mHypoE-N42 cells prevents the effects induced by saturated fatty acid in clock genes. These results may suggest a possible role for molecule X as a modulator of circadian rhythm. Furthermore, the overexpression of molecule X beneficial metabolic effects might derive from its ability to rescue circadian oscillations upon metabolic dysfunction.