Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/87467
Title: Contributions to the journey on oncofertility: providing evidence-based information for shared decisions concerning fertility preservation and supporting a more accurate assessment of infertility risk associated with cancer treatments
Authors: Silva, Cristina Miranda da
Orientador: Almeida-Santos, Ana Teresa
Rama, Ana Cristina Costa Ribeiro
Keywords: Oncofertilidade; Risco de infertilidade; Cancro; Oncologia; Preservação da fertilidade; Decisão partilhada; Informação ao doente; Tratamentos oncológicos; Oncofertility; Infertility risk; Cancer; Oncology; Fertility preservation; Shared decision; Patient Information; Cancer treatments
Issue Date: 8-Jan-2019
Abstract: Infertility is a potential adverse effect of cancer treatments and oncofertility is an emergent multidisciplinary field that addresses cancer patients’ concerns regarding their future reproductive ability. As the number of cancer survivors increase, shared decisions concerning fertility preservation (FP) must take place at the time of diagnosis. This decision has to be informed and meet patients’ preferences. However, national and international reports on FP needs and practices reveal that many patients remain unaware of the risks and not all are referred to FP counselling. Breast cancer (BC) is the most common cancer in women under 40 years and future fertility is an important issue for quality of life in survivorship. Multi-agent chemotherapy (CT) regimens in association with targeted therapy (TT) and/or hormonal therapy (HT) are used to treat BC but much is still to be known about the mechanisms and gonadotoxic effects of specific regimens and treatment combinations. The identification of (in)fertility in female cancer patients has been traditionally based on the presence or absence of amenorrhea but, currently, the use of more specific surrogate markers of OR such as the Anti-Mullerian Hormone (AMH) is recommended. The aims of this work are: 1) to provide significant contributions to a shared decision-making process concerning FP and 2) to support a more accurate assessment of infertility risk associated with cancer treatments, with a special focus in young female patients with BC. A comprehensive information program directed to both cancer patients and health professionals, and involving all the relevant stakeholders in the context of cancer care, was established. These information resources were developed through a systematic approach and are currently available to Portuguese health professionals and cancer patients in many Portuguese institutions of primary, cancer and reproductive healthcare. They are currently supporting an informed and shared decision-making process in the context of FP and, by including information on risks associated with specific cancer treatments and on the factors that may influence that risk, they are also contributing for a more accurate infertility risk assessment. In parallel, the results of this information program have contributed to significant advances in the oncofertility field that have been happening in our country in the last years, from which the establishment of national clinical guidance concerning FP, endorsed by several Portuguese medical societies, must be highlighted. In order to support a more accurate assessment of infertility risks in young patients with BC, two investigation approaches were used. The first was to carry out an innovative systematic review and meta-analysis of published studies with the aim of confirming the existence of one or more factors that would help to predict, in each specific BC patient, the chance of recovering post-treatment ovarian function. The main results of this review support that younger patients are more likely to recover menses and addition of taxanes to standard CT regimens is negatively associated with recovery. The second approach was a prospective observational study in young female BC patients, developed to assess the impact of modern treatment associations combining CT with TT and/or HT agents, by measuring reliable fertility surrogate markers, and focusing on relevant reproductive health outcomes. This research found that many young women with BC will not recover to their age-expected levels of OR and that some will be at risk for premature ovarian failure. AMH was confirmed to be the most relevant OR marker in this setting. Lower age, higher AMH and exposure to trastuzumab were associated with higher post-treatment OR and better reproductive health outcomes. In addition, the lack of reliable markers of OR in patients exposed to some form of HT was highlighted by the results of this study. Notably, the results from the systematic review and from the clinical study are in accordance and support each other. In conclusion, all the various results of this work have given important contributions both for shared decisions concerning FP and for an easier and more accurate assessment of the risk of infertility in each cancer patient, especially in the case of young pre-menopausal patients with BC. The overall results of this thesis are very significant contributions to a multitude of aspects related with oncofertility, both at national and international levels. Due to a high and immediate applicability in clinical practice, they will support and facilitate a more conscious journey on oncofertility.
A infertilidade é um potencial efeito adverso dos tratamentos oncológicos e a oncofertilidade é uma especialidade multidisciplinar emergente que aborda as preocupações dos doentes oncológicos no que diz respeito à sua futura capacidade reprodutiva. À medida que o número de sobreviventes de doença oncológica aumenta, é importante permitir que decisões partilhadas sobre preservação da fertilidade aconteçam no momento do diagnóstico. Estas decisões devem ser informadas e atender às preferências dos doentes. No entanto, estudos nacionais e internacionais sobre as necessidades e práticas de PF revelam que muitos doentes permanecem inconscientes dos riscos e que poucos são encaminhados para os serviços de preservação da fertilidade disponíveis. O cancro da mama é o tipo de cancro mais comum em mulheres até aos 40 anos e a fertilidade futura é uma questão importante para a sua qualidade de vida na sobrevivência. Atualmente, são utilizados regimes de quimioterapia multiagente, em associação com terapêuticas dirigidas e/ou terapêutica hormonal mas ainda há muito a ser conhecido sobre os mecanismos e efeitos gonadotóxicos de regimes e combinações específicas de tratamento. A identificação da (in)fertilidade em mulheres com cancro tem sido tradicionalmente baseada na presença/ausência de amenorreia, mas, atualmente, o uso de marcadores mais específicos e fiáveis de reserva ovárica, como a hormona Anti-Mulleriana, é recomendado. Os objetivos desta investigação são: 1) contribuir de forma significativa para um processo de tomada de decisão informada e partilhada sobre a preservação da fertilidade em doentes oncológicos; 2) apoiar uma avaliação mais precisa do risco de infertilidade associado aos tratamentos oncológicos, com um foco especial na população de mulheres jovens com cancro da mama. Foi implementado um programa de informação abrangente, dirigido a doentes oncológicos e profissionais de saúde e envolvendo todos os intervenientes relevantes no contexto da doença oncológica. Os recursos de informação foram desenvolvidos através de uma abordagem sistemática e estão disponíveis, para profissionais e doentes, em instituições portuguesas de cuidados de saúde primários, oncológicos e reprodutivos. Atualmente, contribuem para facilitar a tomada de decisões no contexto da preservação da fertilidade e para uma avaliação mais precisa do risco de infertilidade em cada doente oncológico. Em paralelo, estes resultados contribuíram para os avanços significativos da oncofertilidade em Portugal, dos quais se destaca a publicação de recomendações clínicas nacionais sobre a proteção do potencial reprodutivo no doente oncológico, em colaboração com várias sociedades médicas. Com o objetivo de apoiar uma avaliação mais precisa do risco de infertilidade em mulheres jovens com cancro da mama, foram utilizados dois métodos de investigação. O primeiro foi a realização de uma revisão sistemática, com meta-análise, com o objetivo inovador de confirmar a existência de fatores, relacionados com o doente e/ou com o tratamento, que pudessem predizer a probabilidade de recuperação da função ovárica após exposição à quimioterapia. Os principais resultados deste estudo mostraram que as mulheres mais jovens têm maior probabilidade de recuperar a menstruação e que a adição de taxanos influencia negativamente essa recuperação. O segundo método foi um estudo observacional prospetivo em mulheres jovens com cancro da mama, que pretendeu avaliar o impacto de esquemas modernos de tratamento, através da avaliação de marcadores intermédios de fertilidade fiáveis e com foco em outcomes relevantes de saúde reprodutiva. Os resultados mostraram que muitas mulheres jovens com cancro da mama não recuperam níveis de reserva ovárica que seriam esperados para a idade e que algumas estão em risco de insuficiência ovárica prematura. Confirmou-se a relevância da hormona Anti-Mulleriana como marcador de reserva ovárica no contexto do cancro da mama. Verificou-se ainda que uma menor idade, maior nível de hormona Anti-Mulleriana e exposição ao trastuzumab são fatores associados a maior reserva ovárica pós-tratamento e a melhores resultados de saúde reprodutiva. Os resultados deste estudo salientaram ainda a ausência de marcadores fiáveis de reserva ovárica em doentes expostas a terapêutica hormonal. Notoriamente, os resultados das duas abordagens são concordantes e reforçam-se mutuamente. Em conclusão, foram produzidas contribuições muito significativas para uma variedade de aspetos relacionados com a oncofertilidade, tanto a nível nacional como internacional. Os resultados desta tese irão apoiar decisões partilhadas e informadas sobre preservação da fertilidade e uma avaliação mais precisa do risco de infertilidade em cada doente oncológico, especialmente no contexto específico de mulheres jovens com cancro da mama. Tendo em conta a elevada e imediata aplicabilidade destes contributos à prática clínica, a jornada de oncofertilidade será agora, e no futuro, mais apoiada e consciente.
Description: Tese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas, no ramo de Farmacologia e Farmacoterapia, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/87467
Rights: embargoedAccess
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