Asymmetric Neber Reaction in the Synthesis of 2-(Tetrazol-5-yl)-2H-Azirines

Abstract

The main purpose of the work developed in this dissertation was to establish an asymmetric version of the Neber reaction for the synthesis of 2-(tetrazol-5-yl)-2H-azirines resorting on organocatalysis which could be applied to the synthesis of the bioisosteres of naturally occurring biological active 2H-azirine-2-carboxylates (azirinomycin, (-)-dysidazirine and antazirine).Earlier studies developed in the group where this MSc project was carried out, already demonstrated that the alkaloid-mediated Neber reactions of β-ketoxime tosylates allows the asymmetric synthesis of 2-(tetrazol-5-yl)-2H-azirines. One of the main goals of this MSc project was to explore an one-pot procedure by carrying out the in situ tosylation of β-ketoxime tetrazoles followed by the Neber reaction in presence of chiral organocatalysts. Thus, the conversion of 2-(1-(4-nitrobenzyl)-1H-tetrazol-5-yl)-1-phenylethanone oxime into the corresponding 2H-azirine was selected as model reaction. An initial solvent screening using quinidine as organocatalyst was carried out and, within the studied solvents, the best results were obtained when the reactions were carried out in toluene. Other parameters such as temperature, catalyst loading, time reaction and co-base were also studied.Under the optimized reaction conditions for quinidine, other organocatalysts, namely quinine, cinchona alkaloid derivatives bearing amino acids and several heterocycle moieties, as well as chiral bifunctional thioureas incorporating thiazolidine moieties were explored. The synthesis of new 6β-aminopenicilanic acid derived thioureas, (2S,6R)-benzhydryl 6β-(3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thioureido)-aminopenicillanate and (2S,6R)-benzhydryl 6β-(3-(phenyl)thioureido)-aminopenicillanate, was also accomplished and their application as catalysts in the asymmetric Neber reaction was studied as well. This study showed that within the screened cinchona alkaloid derivatives, quinidine is the most efficient catalyst to obtain the R isomer in the asymmetric synthesis of 2-(tetrazol-5-yl)-2H-azirines, since it presented the highest yields and ee, 87% and 66%, respectively. As for the S isomer the best results were achieved when the asymmetric Neber reaction was carried out with quinine leading to the target isomer in 61% yield and 44% ee.Moreover, our best catalyst for the asymmetric Neber reactions were the 6β-aminopenicilanic acid derived thioureas. To our delight, these new organocatalysts afforded the (2R)-3-phenyl-2-(1-(4-nitrobenzyl)-1H-tetrazol-5-yl)-2H-azirine R isomer in very high enantiomeric excess (>99%).

O trabalho apresentado nesta dissertação tinha como objetivo desenvolvimento de uma metodologia assimétrica da reação de Neber na síntese de 2-(tetrazol-5-il)-2H-azirinas, recorrendo a organocatálise. Esta metodologia sintética irá ser aplicada em estudos futuros na síntese de bioisósteros de carboxilatos de 2H-azirinas biologicamente ativos ((-)-desidazirina e a azirinomicina).Estudos previamente desenvolvidos no grupo de investigação onde este projeto foi desenvolvido, demonstraram que partindo de tosilatos de β-ceto-oximas era possível a síntese assimétrica 2-(tetrazol-5-il)-2H-azirinas através da reação de Neber mediada por organocatalisadores alcalóides quirais. Um dos objetivos principais nesta dissertação foi a exploração da síntese das 2H-azirinas num só passo, na qual ocorre primeiramente a tosilação in situ das β-ceto-oximas tetrazólicas, seguida da reação de Neber na presença de um catalisador quiral. Assim, a conversão de 2-(1-(4-nitrobenzil)-1H-tetrazol-5-il)-feniletanona-oxima na correspondente 2H-azirina, foi selecionada como reação modelo para os estudos de otimização da síntese assimétrica de Neber na síntese das 2-(tetrazol-5-il)-2H-azirinas. Foram realizados estudos da reação assimétrica de Neber no qual a quinidina foi utilizada como organocatalisador e, parâmetros tais como o tempo de reação, solvente, percentagem de catalisador e temperatura foram otimizados. Nas condições de reação otimizadas com quinidina foram posteriormente estudados outros organocatalisadores, nomeadamente quinina, derivados sintéticos de alcalóides da cinchona contendo grupos aminoácidos e vários heterociclos e tioureias contendo grupos tiazolidínicos.A síntese de novas tioureias derivadas do ácido 6β-penincilâmico, o (2S, 6R)-6-β-aminopenicilanato-(3,5-bis(trifluorometil)feniltioureído) de benzidrilo e o (2S, 6R)-6-β-aminopenicilanato-(feniltioureído) de benzidrilo, foi também conseguida e a sua aplicação como catalisador na reação assimétrica de Neber foi igualmente estudada.Este projeto permitiu concluir que, dos derivados de alcalóides de cinchona estudados, a quinidina é o catalisador mais eficiente para obter o isómero R na síntese assimétrica de 3-fenil-2-(nitrobenziltetrazol-5-il)-2H-azirina, apresentando rendimento e excesso enantiomérico de 87% e 66%, respetivamente. Para o isómero S, os melhores resultados, 66% de rendimento e 44% de excesso enantiomérico, foram alcançados quando a reação de Neber foi realizada na presença de quinina, conduzindo à formação do isómeri desejado com 61% de rendimento e 44% de excesso enantiomérico.Para além disso, os melhores catalisadores encontrados para a reação assimétrica de Neber foram as novas tioureias derivadas do ácido 6β-penicilâmico. Para o nosso agrado, estes catalisadores permitiram a síntese (2R)-3-fenil-2-(nitrobenziltetrazol-5-il)-2H-azirina, com excessos extraordinários superiores 99%.