Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/86614
Title: Síntese de Espiro-γ-Lactamas Quirais derivadas da L-Cisteína
Other Titles: Synthesis of Chiral Spiro-γ-Lactams Derived from L-Cysteine
Authors: Esteves, Margarida Inês Madeira
Orientador: Soares, Maria Isabel Lopes
Melo, Teresa Margarida Vasconcelos Dias de Pinho e
Keywords: Espiro-γ-Lactamas; Ciclo-adição 1,3-dipolar; Diazo-γ-Lactamas; γ-Lactamas Bicíclicas; Atividade Antimicrobiana; Spirocyclic-γ-Lactams; 1,3-dipolar cycloadditions; Diazo-γ-Lactams; Bicyclic γ-Lactams; Antimicrobial Activity
Issue Date: 26-Sep-2018
Serial title, monograph or event: Síntese de Espiro-γ-Lactamas Quirais derivadas da L-Cisteína
Place of publication or event: Grupo de Química Orgânica do Centro de Química de Coimbra, Departamento de Química, Coimbra (Portugal)
Abstract: A descoberta e o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos com maior bioatividade e estabilidade é um campo de elevado interesse. Deste modo, a síntese de espiro-β-lactamas despertou interesse, uma vez que a introdução de sistemas espirocíclicos pode alterar substancialmente a reatividade destes compostos.O grupo de Química Orgânica da Universidade de Coimbra realizou um estudo sobre a síntese de compostos β-lactâmicos espirocíclicos, que resultou no desenvolvimento de compostos líder com propriedades anti-HIV e anti-Plasmodium berghei muito interessantes. No entanto, a síntese de β-lactamas é sujeita a requisitos GMP (Good Manufacturing Pratices) bastantes exigentes, de modo a evitar contaminação cruzada com outros fármacos e possíveis reações de hipersensibilidade. Desta forma, a síntese de derivados não-β-lactâmicos (γ-lactamas) foi a estratégia definida para ultrapassar esta dificuldade, com o objetivo de obter espiro-γ-lactamas com propriedades antimicrobianas semelhantes àquelas observadas nas espiro-β-lactamas. Este propósito foi atingido através do estudo da síntese e reatividade de diazo-γ-lactamas em reações de ciclo-adição 1,3-dipolar.No primeiro capítulo desta dissertação são descritos alguns exemplos relevantes da literatura que evidenciam as propriedades químicas e biológicas de β-lactamas, espiro-β-lactamas, γ-lactamas e espiro-γ-lactamas. Além disso, são também apresentados exemplos de estratégias sintéticas para a obtenção de espiro-β-lactamas, do núcleo γ-lactâmico e de espiro-γ-lactamas.No segundo capítulo é apresentada a otimização da via sintética utilizada para a obtenção da diazo-γ-lactama alvo derivada da L-cisteína, um composto constituído por um 1,3-dipolo do tipo diazoalcano. A síntese de γ-lactamas bicíclicas ésteres e ácidas, desenvolvida com o objetivo de encontrar uma via mais eficiente para a síntese da diazo-γ-lactama é também apresentada neste capítulo.No terceiro capítulo é descrito o estudo da reatividade da diazo-γ-lactama com diferentes dipolarófilos com o objetivo de preparar novas espiro-γ-lactamas quirais via reações de ciclo-adição 1,3-dipolar. A diazo-γ-lactama reagiu com dipolarófilos como o acetilenodicarboxilato de dimetilo, o propiolato de metilo ou maleimidas N-substituídas, permitindo a síntese de espiro-γ-lactamas protegidas com o éster benzidrílico. Foi também estudada a conversão destes ésteres aos correspondentes derivados ácidos, preparando, deste modo, outros derivados γ-lactâmicos espirocíclicos. Ainda neste capítulo é apresentado o estudo da citotoxidade e da atividade do vírus de imunodeficiência humana (HIV-1), de alguns compostos espiro-γ-lactâmicos preparados no decurso deste trabalho.
The discovery and development of novel antimicrobial agents with increased bioactivity and stability is a of high interest field. Consequently, the synthesis of spiro-β-lactams has raised interest, since the introduction of spirocyclic systems may alter their function.Previous studies developed in our research group on the synthesis and biological assays of spirocyclic-β-lactams originated the development of lead compounds with remarkable anti-HIV and anti-Plasmodium berghei properties. However, the synthesis of β-lactams is subject to very demanding GMP’s (good manufacturing practices), to avoid cross-contamination with other drugs and possible hypersensitivity reactions. Therefore, the synthesis of non-β-lactam derivatives (γ-lactams) was the strategy defined to overcome this issue, in order to obtain spiro-γ-lactams with antimicrobial properties similar to those observed for spiro-β-lactams. To accomplish this goal, the synthesis and reactivity of diazo-γ-lactams was explored in 1,3-dipolar cycloaddition reactions.The first chapter of this dissertation presents some relevant examples of the literature that demonstrate the chemical and biological properties of β-lactams, spiro-β-lactams, γ-lactams and spiro-γ-lactams. Several synthetic methods to obtain spiro-β-lactams, the γ-lactam moiety and spiro-γ-lactam compounds are also described.The second chapter describes the optimization of each step of the synthetic procedure in order to obtain the target diazo-γ-lactam derived from L-cysteine, a 1,3-dipole-containing compound of the diazoalkane type. In addition, the synthesis of bicyclic esters and acid γ-lactams was studied, to find the most favorable way to progress in this synthetic route.In the third chapter, the studies on the reactivity of diazo-γ-lactam towards different dipolarophiles, leading to new chiral spiro-γ-lactams via 1,3-dipolar cycloadditions is described. Diazo-γ-lactams reacted with dipolarophiles such as dimethyl acetylenedicarboxylate, methyl propiolate, N-substituted-maleimides, to afford benzhydryl ester-protected spiro-γ-lactams compounds. The conversion of these esters into their acid form led to novel spirocyclic-γ-lactams derivatives. The study of the cytotoxicity and activity of the human immunodeficiency virus (HIV-1), of selected spiro-γ-lactam compounds prepared in the course of this work, is also presented in this chapter.
Description: Dissertação de Mestrado em Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
URI: http://hdl.handle.net/10316/86614
Rights: openAccess
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