Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/86517
Title: Oral films based on lipid nanoparticles for drug administration: a computational and experimental approach
Other Titles: Filmes orais baseados em nanopartículas lipídicas para administração de fármacos: abordagem computacional e experimental
Authors: Bento, Daniel Jorge Silva 
Orientador: Pais, Alberto António Caria Canelas
Vitorino, Carla Sofia Pinheiro
Keywords: Linguagem R; Métodos independentes e dependentes do modelo; Nanopartículas lipídicas carregadas com fármacos; Co-encapsulação; Filmes orais; R language; Independent and model dependent methods; Lipid nanoparticles loaded with drugs; Co-encapsulation; Oral films
Issue Date: 25-Sep-2018
Serial title, monograph or event: Oral films based on lipid nanoparticles for drug administration: a computational and experimental approach
Place of publication or event: Departamento de Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia e Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
Abstract: This work focuses on the development of a computational platform able to provide a comprehensive analysis of dissolution profiles, exploring mathematical models, similarity analysis, and lag time using R programming. Also, a pharmaceutical approach conducting the study of the in vitro behavior of oral films, based on hydrogels and lipid nanoparticles co-encapsulating drugs with distinct physicochemical characteristics was performed. Subsequently, the computational approach developed was used to analyse the dissolution profiles experimentally obtained.Two general approaches for comparing dissolution profiles were examined: model independent and model dependent approaches. In the former approach, an integrated program following regulatory specifications was developed. Values of fit factors, mean dissolution times, Mahalanobis Distance and the graphical data visualization are presented, providing an easy interpretation for the user. For model dependent approaches, several tools were developed taking into account different situations. Akaike information criterion and adjusted coefficient of determination, are used to define the model that better fits the dissolution points. An approach to identify the presence and quantify the lag time was also explored.Nanotechnology was explored using loaded lipid nanoparticles (LLN) co-encapsulating drugs for the production of oral films. The drugs possess a low aqueous solubility, and the purpose is increasing the bioavailability, and overcoming other limitations associated to conventional dosage forms. Oral films promote patient compliance, and provide a very appealing system for the administration of drugs in the geriatric and paediatric populations. Specifically, LLN for co-delivery of olanzapine (OL) and simvastatin (SV) were developed and characterized, showing appropriate values of particle size, zeta potential, encapsulation efficiency and drug loading. Hydrogels containing different hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) grades were tested after mixing with LLN, to provide a promising method to obtain a homogeneous formulation for oral films. In general, all films presented attractive adhesive properties. The addition of plasticizer, PEG 400, on the hydrogels showed an improvement on the final appearance of the oral films, such as an enhanced flexibility and an easier detachment from the support.In the in vitro tests with simulated saliva, no substantial differences were detected between the oral films, in which no more than 10% of each drug was released during the test. Conversely, the behavior of each drug in situations mimicking the human gastrointestinal tract conditions was distinct. For OL, the whole amount was released within 2 hours, thus no significant control was detected. For SV, the impact of the polymer grade on the release was apparent, with a larger amount of drug being released when the lower molecular weight HPMC was employed. Also, the inclusion of PEG 400 increased the extent of drug release.The computational approach developed demonstrates to be an important tool to characterize the dissolution profiles obtained with the oral films. It is also concluded that model independent and several model dependent approaches yielded numerical results that can serve as objective and quantitative metrics for comparing the dissolution profiles.
Este trabalho tem como foco o desenvolvimento de uma plataforma computacional para tratar e analisar de uma forma generalizada perfis de dissolução. Diversos programas concebidos em R exploram modelos matemáticos, análises de similaridade, bem como o tempo de latência. Na contrapartida experimental, numa abordagem farmacêutica, foi estudado o comportamento in vitro de filmes orais resultantes da mistura de hidrogéis com nanopartículas lipídicas co-encapsuladas com fármacos. Posteriormente, a abordagem computacional desenvolvida foi utilizada para analisar os perfis de dissolução obtidos experimentalmente.Os perfis de dissolução resultantes foram examinados através de métodos independentes e métodos dependentes do modelo. Da primeira abordagem, um programa integrado, seguindo diretrizes específicas, foi desenvolvido. O cálculo dos fatores de ajuste, tempo de dissolução médio e a Distância de Mahalanobis são apresentados de uma forma simplista, bem como a visualização gráfica dos dados, facilitando a interpretação ao utilizador. Nas abordagens dependentes do modelo, diversas ferramentas foram desenvolvidas atendendo a diversas necessidades. Os índices correspondentes ao critério de informação de Akaike e ao coeficiente de determinação ajustado foram utilizados para definir e verificar a qualidade do melhor modelo de ajuste aos pontos de dissolução. O estudo do tempo de latência também foi incorporado na abordagem computacional, identificando e quantificando a sua presença.A nanotecnologia foi explorada usando nanopartículas lipídicas carregadas com fármacos, caracterizados por diferentes propriedades químicas, para a produção de filmes orais. A proposta é aumentar a biodisponibilidade dos fármacos em estudo, que possuem baixa solubilidade aquosa, bem como ultrapassar outras limitações associadas aos comprimidos convencionais. Os filmes orais são caracterizados por promoverem uma maior aceitabilidade para o paciente, ostentando uma forma apelativa para a administração de fármacos com forte incidência na população geriátrica e pediátrica. Foram produzidas nanopartículas lipídicas co-encapsuladas com olanzapina e sinvastatina que apresentaram tamanho de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, eficiência de encapsulação e capacidade de carga, de acordo com os valores pretendidos. Foram testados hidrogéis com diferentes graus de hidroxipropilmetilcelulose que após misturados com as nanopartículas lipídicas, resultaram numa solução homogénea promissora para a produção de filmes orais. De uma forma geral, todos os filmes apresentaram propriedades adesivas atrativas. A adição de plastificante, PEG 400, na preparação dos hidrogéis combinou uma melhor aparência dos filmes orais, mostrando, também, aumentar a flexibilidade e a facilidade de remoção do filme do suporte.Nos testes in vitro com saliva simulada não foram detetadas diferenças significativas entre os filmes orais, pelo que, não mais de 10% de cada fármaco foi dissolvido durante este ensaio. Por outro lado, o comportamento de cada fármaco foi distinto quando as condições do trato gastrointestinal foram mimetizadas. Para a olanzapina, toda a quantidade de fármaco foi libertada nas duas primeiras horas, não existindo qualquer efeito no controlo da libertação. Para os perfis de dissolução da sinvastatina identificaram-se diferenças entre o grau do polímero utilizado. Deste modo, verificou-se uma maior quantidade de sinvastatina libertada nos filmes orais produzidos com o polímero de menor peso molecular. A inclusão de PEG 400 mostrou, também, aumentar a exposição dos fármacos na libertação.A abordagem experimental desenvolvida demonstrou ser uma ferramenta importante para caracterizar e analisar os perfis de dissolução obtidos com os filmes orais. Conclui-se assim, que os métodos independentes e dependentes do modelo produziram facilmente resultados coerentes e objetivos para a racionalização da análise dos sistemas em estudo.
Description: Dissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
URI: http://hdl.handle.net/10316/86517
Rights: embargoedAccess
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