Clinical implications of viral protein R mutations in the progression of HIV infection

Abstract

Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is caused by a chronic infection by the human immunodeficiency virus (HIV). Over the last 30 years, research in this area has made many advances on the knowledge of the genetics of the virus and the role of its components in the disease progression, thus giving rise to the development of more efficient therapeutic strategies. HIV-1 viral protein R (Vpr) is an accessory and multifunctional protein that plays an important role at multiple stages of the HIV-1 viral life cycle. This protein interacts with a number of cellular and viral proteins and shows multiple activities including nuclear transport of the pre-integration complex (PIC) to the nucleus, transcriptional activation, cell cycle arrest at G2/M transition phase and induction of cell death via apoptosis. Vpr has been shown to control many host cell functions through a variety of biological processes and by interaction with several cellular pathways. The different functions of Vpr have been linked to enhancement of viral replication and impairment of the immune system in HIV-1 infected patients. Moreover, Vpr is required for efficient viral replication in non-dividing cells, namely macrophages, promoting to some extent, viral replication in proliferating CD4+ T cells. Importantly, Vpr mutations leading to functional defects in this protein have been correlated with slow disease progression of HIV-infected patients and may constitute potential therapeutic targets in future treatments. This thesis will be mainly focused on HIV-1 Vpr, its functions and the multiple roles of this viral protein during the virus replication cycle. A special attention will be drawn towards the importance of its structural mutations on the progression of HIV infection

O síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), é causado por uma infeção crónica pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV, do inglês “human immunodeficiency vírus”). Ao longo dos últimos 30 anos, a investigação desenvolvida nesta área tem feito inúmeros avanços no conhecimento da genética do vírus e do papel dos seus constituintes na progressão da doença, dando origem ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes. A proteína viral R (Vpr, do inglês “viral protein R”) do vírus HIV-1 é uma proteína acessória com múltiplas funções e que desempenha um papel importante nas várias fases do ciclo de vida do HIV-1. Esta proteína interage com muitas outras proteínas celulares e virais e é caracterizada pela sua participação em diferentes atividades, nomeadamente no transporte nuclear do complexo de pré-integração (PIC, do inglês “pre-integration complex”) para o núcleo, ativação da transcrição, interrupção do ciclo celular na fase de transição G2/M e indução de morte celular por apoptose. A Vpr tem sido ainda descrita por controlar várias funções da célula hospedeira através de diversos mecanismos biológicos e vias celulares. Para além disso, as funções da Vpr têm sido associadas a um aumento da replicação viral e disfunção do sistema imunitário em doentes infetados com HIV-1. Em células que não se dividem, como é o caso dos macrófagos, a Vpr é necessária para que ocorra replicação viral de forma eficiente, promovendo também este processo em células proliferativas, tais como os linfócitos T CD4+. As mutações que ocorrem na Vpr podem originar defeitos funcionais nesta proteína que têm sido correlacionados com uma forma mais lenta de progressão da doença em indivíduos portadores de HIV, pelo que podem constituir um potencial alvo terapêutico em tratamentos futuros. Esta tese terá como tema principal a proteína Vpr do vírus HIV-1, as suas funções e os vários papéis que desempenha durante o ciclo de replicação do vírus. Será dada uma especial atenção à importância das suas mutações estruturais na progressão da infeção por HIV.