Monitorização plasmática e farmacocinética de novos fármacos antiepilépticos em doentes com epilepsia refratária: foco no levetiracetam

Abstract

Epilepsy is the neurological disease that affects more than 50 million worldwide, of which about 50 thousand are Portuguese. Despite being one of the oldest diseases and the wide range of currently prescribed anticonvulsant drugs, about 1/3 of patients with epilepsy are refractory and do not respond adequately to the medication. High inter- and intra-individual variability has been observed in the pharmacological response to new generation anticonvulsants, and it has recently been suggested that they should be monitored also using plasma concentrations, to a better individualize the dosage regimen.Thus, the present study consisted of determining plasma concentrations of new generation anticonvulsants (eslicarbazepine acetate, lacosamide, levetiracetam, oxcarbazepine and zonisamide) in a population of 103 refractory epilepsy patients. It was found that about 35.5% of the patients were taking levetiracetam in mono- or polytherapy and therefore, a second study was conducted to identify factors that influence the pharmacokinetics of levetiracetam. For this, three pharmacokinetic models were tested to avaluate their predictive abilities to estimate levetiracetam plasma concentrations. This investigation was performed in several subpopulations according to sex, age, body mass index, glomerular filtration rate, drug load and presence (or not) of other anticonvulsant inhibitors and / or enzyme inducers. In general, the most appropriate population pharmacokinetic model to estimate plasma concentrations of levetiracetam in the herein studied population is the Rhee et al., (2017), because it presented better accuracy and precision. The only exception was when co-administering metabolic inducing drugs, in which the most accurate and precise model was that of Toublanc et al. (2014). Thus, whenever inducing drugs are present, the model of Toublanc et al. (2014) should be used. When no inducing antiepileptic drugs are co-administered and the biochemical data required to estimate the glomerular filtration rate (albumin, urea nitrogen and creatinine) are available, the model of Rhee et al. (2017) should be used.The present dissertation suggests a flowchart to choose the best model to estimate plasma concentrations of levetiracetam as a function of the demographic, clinical and pharmacological characteristics of the Portuguese population herein studied.

A Epilepsia é a doença neurológica que afeta mais de 50 milhões a nível mundial, dos quais cerca de 50 mil são Portugueses. Apesar de ser das doenças mais antigas e do variadíssimo arsenal de fármacos anticonvulsivantes atualmente prescritos, cerca de 1/3 dos doentes com epilepsia são refratários, não respondendo de forma adequada à medicação instituída. Tem-se vindo a verificar uma elevada variabilidade inter- e intra-individual na resposta farmacológica aos anticonvulsivantes de nova geração, tendo sido recentemente sugerido que os mesmos fossem monitorizados, recorrendo às concentrações plasmáticas, para contribuir para uma melhor individualização do regime posológico. Assim, o presente estudo consistiu em determinar as concentrações plasmáticas de anticonvulsivantes de nova geração (acetato de eslicarbazepina, lacosamida, levetiracetam, oxcarbazepina e zonisamide) numa população de 103 doentes com epilepsia refratária. Verificou-se que cerca de 35,5% dos doentes estavam medicados com levetiracetam, em mono ou politerapia, e por isso foi realizado um segundo estudo para identificar fatores que influenciam a farmacocinética do levetiracetam. Para tal recorreram-se a três modelos farmacocinéticos cujas capacidades preditivas para estimar as concentrações plasmáticas de levetiracetam, foram avaliadas em diversas subpopulações de acordo com o sexo, idade, índice de massa corporal, taxa de filtração glomerular, drug load e presença (ou não) de outros anticonvulsivantes inibidores e/ou indutores enzimáticos. Na generalidade, o modelo de farmacocinética populacional mais adequado para estimar as concentrações plasmáticas do levetiracetam na população em estudo é o modelo de Rhee et al. (2017), pois apresentou melhor exatidão e precisão para prever as concentrações plasmáticas de levetiracetam. A única exceção, foi aquando da co-administração de fármacos antiepilépticos indutores metabólicas, na qual se verificou que o modelo mais exto e preciso foi o de Toublanc et al. Assim, sempre que estiverem presentes fármacos indutores deverá ser usado o modelo de Toublanc et al. (2014). Quando não estão presentes fármacos antiepiléticos indutores e estão disponíveis o dado bioquímico necessário para estimar a taxa de filtração glomerular (albumina, azoto ureico e creatinina) deverá ser usado o modelo de Rhee et al. (2017).A presente dissertação sugere um fluxograma de escolha do melhor modelo para estimar as concentrações plasmáticas do levetiracetam em função das características demográficas, clínicas e farmacológicas da população Portuguesa aqui estudada.