New chiral steroid derivatives through [8π+2π] cycloaddition reactions of 1,2-diazafulvenium methides

Abstract

Esta dissertação de mestrado, dando continuidade a um projecto prévio, tem como prin-cipal objectivo a síntese de compostos esteróides hexacíclicos contendo heteroátomosnos anéis E e F e, posteriormente, a redução dos grupos funcionais dos compostos parapotenciar a sua actividade anticancerígena.Compostos esteróides são abundantes na natureza e exibem uma variedade de act-ividades biológicas, apresentando efeitos contraceptivos, anti-inflamatórios ou anti-cancerígenos. A introdução de heteroátomos ou a fusão de anéis heterocíclicos ao es-queleto esteróide resulta normalmente em alterações nas suas propriedades farmacoló-gicas, e é uma estratégia actualmente usada no design e desenvolvimento de inibidoresda CYP17 que demonstram potencial no combate à hiperplasia benigna da próstata ecancro da próstata.Neste contexto, explorou-se a reactividade de aniões metil-diazafulvénio para com a 16-desidropregnenolona (16-DHP), um substrato esteróide com uma ligação dupla no anelD. Este esteróide, actuando como dipolarófilo, intercepta os 1,7-dipolos, participando emreacções de cicloadição [8π+2π], originando compostos esteróides hexacíclicos quiraiscom um sistema bicíclico fundido ao anel D. Posteriormente, os grupos funcionais cetonae éster dos compostos sintetizados são reduzidos a grupos hidroxilo, com o intuito deaumentar a sua potência farmacológica.O trabalho laboratorial iniciou com a síntese dos 2,2-dioxo-1H,3H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazole-carboxilatos que funcionam, mediante extrusão térmica de dióxido de enxo-fre, como precursores dos aniões metil-diazafulvénio.Por formação destes compostos na presença do substrato esteróide foi possível obtertrês compostos hexacíclicos derivados da 16-desidropregnenolona. Por fim foi efectuadaa redução dos grupos éster do anel pirazole e do grupo cetona do esqueleto esteróide.

This master thesis, in continuity with previous work, aims primarily at the synthesis ofhexacyclic steroidal derivates containing heteroatoms in the E and F rings, and also at thereduction of their functional groups in order to achieve greater antineoplastic activity.Steroids are abundant in the natural world and display a wide array of biological acivit-ies, exhibiting contraceptive, anti-inflammatory and antineoplastic properties. Introducingheteroatoms in the steroidal scaffold usually results in changes in their pharmacologicalproperties, and is a strategy currently used in design and development of CYP17 inhibitorsthat show potential for treatment of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer.In this frame of reference, the reactivity of diazafulvenium methides was explored towards16-dehydropregnenolone, a steroidal substrate bearing an unsaturated bond in the Dring. This steroid, acting as a dipolarophile, intercepted the 1,7- dipoles, participatingin a [8π+2π] cycloaddition, originating hexacyclic chiral steroids containing a D-ring fusedbicyclic system. Afterwards, the ester and ketone groups of the synthesized compoundswere reduced to hydroxymethyl and hydroxyl groups, aiming at increasing their pharma-cological potency.This thesis’ work began with the synthesis of the 2,2-dioxo-1H,3H-pyrazolo[1,5-c][1,3]thiazole-carboxylates acting as precursors of diazafulvenium methides, throughthermal extrusion of sulfur dioxide.By forming these dipoles in presence of the steroidal substrate, three hexacyclic steroidalcompounds derived from 16-dehydropregnenolone were obtained. Finally, the reductionof the ester groups on the pyrazole ring and the ketone group on the steroidal scaffold wascarried out.