O mecanismo molecular de efluxo de fármacos pela glicoproteína-P

Abstract

A resistência a múltiplos fármacos (MDR) constitui um obstáculo importante na terapêutica farmacológica. Existem vários mecanismos evidenciados como intervenientes em processos de resistência a fármacos, de onde se destacam o metabolismo de fármacos ou lipídico, a evasão à apoptose, modulação de vias de transdução de sinal e a influência das membranas biológicas e transportadores de efluxo.Embora seja um problema de origem multifatorial, existem evidências de que os transportadores de efluxo assumem um papel de maior importância no desenvolvimento de MDR, onde se evidenciam os transportadores de cassete de ligação à ATP (ATP- Binding Cassette Transporters).Os transportadores ABC têm sido associados ao fenótipo de MDR, constituindo um alvo para o desenvolvimento de novos moduladores de efluxo capazes de diminuir a sua influência na cinética dos fármacos, com vista a reverter situações de MDR. O estudo particular do mecanismo de ação molecular da glicoproteína-P forneceu alguns aspetos-chave na cinética de fármacos, onde se destaca o papel da membrana plasmática e a regulação constitutiva da expressão, que se revelam capazes de modificar o comportamento dos fármacos e a atividade da bomba de efluxo. Existem dois modelos propostos para o mecanismo molecular de efluxo da P-gp, o modelo de “aspirador hidrofóbico” (Vacuum Cleaner) e o modelo “Flipase”, que ainda carecem de confirmação experimental mais aprofundada.Com vista a ultrapassar a MDR e a obter melhores resultados na prática clínica, têm sido desenvolvidos fármacos inibidores da glicoproteína-P, cujos estudos demonstram alguns resultados maioritariamente in vitro.Esta revisão resume os principais conhecimentos que envolvem o papel da glicoproteína-P na MDR, bem como perspetiva algumas áreas com potencial para desenvolvimento de futuras alternativas terapêuticas.

Multiple drug resistance (MDR) is a major obstacle in pharmacological therapy. There are several mechanisms evidenced as intervenients in drug resistance processes, from which the metabolism of drugs or lipids, evasion to apoptosis, modulation of signal transduction pathways and the influence of biological membranes and efflux transporters are highlighted.Although it is a multifactorial origin problem, there is evidence that efflux transporters play a major role in the development of MDR, where ATP-Binding Cassette Transporters (ATP) transporters are evidenced.ABC transporters have been associated with the MDR phenotype, constituting a target for the development of new efflux modulators capable of decreasing their influence on drug kinetics, in order to reverse MDR situations.The particular study of the mechanism of molecular action of P-glycoprotein provided some key aspects in drug kinetics, in which the role of the plasma membrane and the constitutive regulation of expression are highlighted, which are able to modify the behavior of the drugs and the activity Of the efflux pump.There are two proposed models for the molecular efflux mechanism of P-gp, the "Vacuum Cleaner" model and the "Flipase" model, which still lack further experimental confirmation.In order to overcome MDR and to obtain better results in clinical practice, P-glycoprotein inhibitor drugs have been developed, whose studies show some results in vitro.This review summarizes the key knowledge surrounding the role of P-glycoprotein in MDR as well as the prospect of some areas with potential for future therapeutic alternatives.