Alteração da sinalização dopaminérgica por desnervação do corpo carotídeo na modulação da função do tecido adiposo na síndrome metabólica.

Abstract

Introdução e objetivos: A Síndrome metabólica (SM) é caraterizada pelo desenvolvimento de um conjunto de distúrbios metabólicos, podendo desencadear doenças como a obesidade e diabetes Mellitus tipo II (DMTII). O corpo carotídeo é um órgão quimiorrecetor, que tem como função detetar alterações no sangue arterial, sendo recentemente implicado como um potencial “glicosensor” e onde a insulina atua de forma preponderante na resposta a baixas contrações de glicemia. Numa situação de hiperinsulinemia, como se verifica na DMTII, há resistência à insulina periférica nos órgãos sensíveis à sua ação, como no tecido adiposo e desta forma, no corpo carotídeo. No entanto, com a resseção bilateral crónica do nervo do seio carotídeo esta situação parece ser revertida. Desta forma, este trabalho tem como objetivo avaliar as alterações da sinalização dopaminérgica por desnervação do corpo carotídeo na sensibilidade à insulina, armazenamento e metabolismo lipídico no tecido adiposo e perfil glicémico em ratos diabéticos e hiperlipidémicos.Métodos: Foram utilizados ratos Wistar, alimentados com dieta normal (W_SD), e ratos Goto-kakizaki (GK), ratos diabéticos tipo II não hiperlipidémicos, que foram divididos em 4 grupos distintos: GK mantidos com dieta normal (GK_SD); GK hiperlipidémicos, pela indução de uma dieta modificada, rica em gordura e sacarose, (GK_HFD); GK hiperlipidémicos, pela indução de uma dieta modificada, rica em gordura e sacarose, sujeitos à cirurgia de desnervação do corpo carotídeo às 20 semanas de vida (GK_HFD_Dn); e GK hiperlipidémicos, pela indução de uma dieta modificada, rica em gordura e sacarose, sujeitos à cirurgia sham às 20 semanas de vida (GK_HFD_Sh) (n=5-10/grupo). Foram avaliados em jejum, antes do sacrifício, os níveis plasmáticos de glicose, lípidos, insulina e glucagina, avaliada a tolerância à insulina e o índice de insulino-resistência (HOMA), bem como os mecanismos associados à captação e utilização da glicose, de oxidação, síntese e armazenamento de ácidos gordos e de sinalização adrenérgica e dopaminérgica no tecido adiposo epididimal (TAE) por Western Blotting. Resultados: A dieta modificada, enriquecida em gordura e sacarose, levou a um agravamento da resistência à insulina, assim como a um aumento dos níveis plasmáticos da glicose, triglicerídeos e colesterol, em jejum, em relação ao grupo GK_SD. No grupo sujeito à cirurgia de desnervação do corpo carotídeo observou-se uma diminuição da ração ingerida e da ingestão calórica associada, da percentagem de ganho de peso, entre a cirurgia e o sacrifício, concordante com a diminuição dos níveis plasmáticos da glicose, triglicerídeos e colesterol, assim como da melhoria da sensibilidade à insulina. No TAE, houve um aumento dos níveis de AMPK-Thr172, responsável pelo aumento da oxidação lípica, e da expressão de recetores dopaminérgicos D1. Conclusão: Estes resultados sugerem que a cirurgia de desnervação do corpo carotídeo levou uma melhoria do perfil glicémico e da resistência à insulina periférica, na DMTII, levando a um aumento de mecanismos de oxidação de ácidos gordos e da sinalização dopaminérgica no TAE, podendo constituir uma técnica inovadora no combate às doenças metabólicas.

Introduction and objectives: Metabolic Syndrome (MS) is characterized by the development a set of metabolic disorders, which can trigger diseases such as obesity and type II diabetes mellitus (TIIDM). The carotid body is a chemoreceptor organ, which function is to detect alterations in the arterial blood, being recently implicated as a potential "glucosensor" and where insulin acts preponderantly in the response to low blood glucose contractions. In a situation of hyperinsulinemia, as it happens in the TIIDM, there is resistance to the peripheral insulin in the sensitive organs to its action as in the adipose tissue and, in this way, in the carotid body. However, with chronic carotid sinus nerve bilateral resections of the carotid body, this situation is reversed. In this way, this work aims to evaluate the alterations of dopaminergic signaling by denervation of the carotid body in insulin sensitivity, storage and lipid metabolism in adipose tissue and glycemic profile in diabetic and hyperlipidemic rats.Methods: Wistar rats fed normal diet (W_SD) and Goto-kakizaki (GK) non-hyperlipidemic type II diabetic rats, were divided into four distinct groups: GK maintained on normal diet (GK_SD); GK hyperlipidemic, by the induction of a modified diet, rich in fat and sucrose, (GK_HFD); GK hyperlipidemic, by the induction of a modified diet, rich in fat and sucrose, subjected to carotid body denervation surgery at 20 weeks of age (GK_HFD_Dn); And hyperlipidemic GK, by induction of a modified diet, high in fat and sucrose, subject to sham surgery at 20 weeks of age (GK_HFD_Sh) (n=5-10/group). Glucose, lipid, insulin and glucagon levels were evaluated before fasting, insulin tolerance and insulin resistance index (HOMA) were evaluated, as well as the mechanisms associated with the uptake and utilization of glucose, oxidation, synthesis and storage of fatty acids and adrenergic and dopaminergic signaling in epididymal adipose tissue (EAT) by Western blotting. Results: The modified diet, enriched in fat and sucrose, led to a worsening of insulin resistance, as well as an increase of fasting levels of glycemia, triglycerides and cholesterol, in relation to the GK_SD group. In the group of carotid body denervation, a decrease in ingested ration and associated caloric intake, the percentage of weight gain between surgery and sacrifice, was observed, in agreement with the decrease in plasma levels of glycemia, triglycerides and cholesterol, as well as improving insulin sensitivity. In EAT, increased levels of AMPK-Thr172, responsible for the increase of lipid oxidation, and expression of dopaminergic D1 receptors were observed.Conclusions: These results suggest that the carotid body denervation surgery led to an improvement in the glycemic profile and peripheral insulin resistance, in the TIIDM, leading to an increase of fatty acid oxidation mechanisms and dopaminergic signaling in TAE, being an innovative technique against metabolic diseases.