Simulating Vessel Growth with Extracellular Matrix Remodelling

Abstract

A angiogénese é o mecanismo que o corpo utiliza para criar novos capilares que levarão oxigénio e nutrientes às células do tecido vizinho. Este processo é caracterizado pela protrusão de novos vasos a partir de um pré-existente, acompanhado por migração e proliferação das células endoteliais. O que torna a angiogénese tão complexa é o envolvimento de sinais químicos, forças mecânicas entre as células e a matriz extracelular, e coordenação entre as células endoteliais.Neste trabalho, estamos interessados em estudar em que medida as propriedades mecânicas da matrix extracelular influenciam o comportamento migratório das células e como algumas delas são capazes de alterar essas propriedades, degradando o colagénio que forma a matriz. Usando um modelo contínuo de campo de fases, derivamos um conjunto de equações diferenciais com derivadas parciais que descrevem a dinâmica da rede vascular, assim como os processos de reação-difusão que ocorrem em paralelo. Uma das principais vantagens do modelo é o seu reduzido número de parâmetros, cujo valor podemos estimar baseando-nos em resultados experimentais. Para resolver o modelo, desenvolvemos um programa capaz de integrar as equações numericamente, ao mesmo tempo que impõe um conjunto de regras ao comportamento das células endoteliais.Os resultados obtidos permitem-nos concluir que a migração de células endoteliais é influênciado pelas propriedades mecânicas da matriz, principalmente pela sua rigidez. Para substratos com baixa rigidez as células tendem a separar-se do vasos principal e migrar sozinhas. Por outro lado, matrizes muito duras facilitam a elongação dos vasos, dando a origem a novos vasos bem estruturados. Vimos também que a ação das metaloproteínases é essencial para a migração das células endoteliais.

Sprouting angiogenesis is a mechanism the body uses to create new capillaries that will deliver oxygen and nutrients to the cells that constitute the surrounding tissue. This process is characterized by the protrusion of new sprouts from a preexisting vessel, a consequence of endothelial cell migration and proliferation. What makes angiogenesis so complex is that it involves chemical signaling, mechanical forces between the cells and the extracellular matrix, and endothelial cell coordination. In this work we are interested in studying how the mechanical properties of the extracellular matrix influences endothelial cell's migratory behavior and how some cells are capable of changing those properties by degrading the collagen that forms the matrix. Using a continuous approach, we developed a phase field model from where we derive a set of partial differential equations that describe the dynamics of the vascular network as well as the reaction-diffusion processes that occur in parallel. One of the main advantages of this model is that it has a reduced number of parameters, whose value can be estimated based on experimental results. To solve the model we developed software capable of integrating the equations numerically and simulating the rule--based dynamics of endothelial cell activation. The results we obtained allow us to characterize how endothelial cell migration is influenced by the mechanical properties of the matrix, especially its rigidity. For substrates with low rigidity the cells tend to separate from the starting vessel and migrate alone. On the other hand, stiffer matrices allow for the elongation of sprouts to occur, resulting in new, well structured vessels. We also characterize the role matrix metalloproteinases have in successful endothelial cell migration.