The impact of early-life stress troughout life: maternal separation-induced changes in behavior and microglia morphology

Abstract

A exposição ao stress, nas formas de abuso e negligência, durante a infância é muito comum mundialmente. Cada vez mais estudos têm vindo a demonstrar que a exposição a formas intensas de stress durante os primeiros períodos de vida está relacionada com uma perda de volume e de densidade neuronal em várias regiões do cérebro, bem como com várias doenças neuropsiquiátricas e do neurodesenvolvimento, como por exemplo depressão, doenças do espetro do autismo, esquizofrenia e stress pós-traumático. Os mecanismos que estão na base desta corelação não são ainda conhecidos, mas cada vez mais tem sido sugerido que a microglia possa ter um papel importante na interação entre o stress e as alterações dos circuitos neuronais que estão na base destas patologias. Até recentemente acreditava-se que estas células permaneciam num estado de repouso até existir um estímulo que levasse á sua ativação. No entanto, hoje em dia já se sabe que durante o seu estado de “repouso”, a microglia participa em vários processos do neurodesenvolvimento essenciais á correta formação das redes e circuitos neuronais. Fazendo parte do sistema imune, a microglia é extramente sensível ao ambiente que a rodeia, especialmente a estímulos pró-inflamatórios como o stress durante os primeiros períodos de vida, e alterações nestas células têm sido relacionadas com défices nos processos neuronais mediados pela microglia e consequentemente com alterações dos circuitos neuronais.Presentemente a maioria destes processos só está estudada em machos, havendo pouca informação disponível acerca do impacto do stress durante os as fases precoces da vida no dimorfismo sexual que se sabe existir durante o desenvolvimento cerebral em condições fisiológicas. Assim, o presente estudo pretendeu investigar o impacto do stress em fases precoces do desenvolvimento na morfologia, densidade e função da microglia do córtex pré-frontal medial, uma região particularmente relevante na função cognitiva complexa e em processos de decisão e cognição social, bem como o seu impacto em comportamentos sociais e de ansiedade durante a adolescência, focando especialmente as diferenças entre géneros. Com este trabalho foi possível demonstrar que o stress durante as fases precoces do desenvolvimento pode levar a alterações do comportamento social na adolescência, despoletando comportamentos depressivos e de risco em machos, mas não em fêmeas. Para além disso, foi observado um aumento da ativação de microglia, assim como alterações opostas na densidade e morfologia destas células em machos e fêmeas, o que evidencia o seu dimorfismo sexual. Apesar deste tema necessitar de mais investigação, este trabalho sugere que as diferenças observadas na microglia de machos e fêmeas possam estar relacionadas com o aumento da resiliência face ao stress observado nas fêmeas, um resultado que pode ajudar a explicar a diferente incidência de várias doenças neuropsiquiátricas entre os géneros.

Childhood exposure to stress in forms of abuse or neglect is common worldwide. Reports have demonstrated that early life stress is associated with overall volume loss, as well as with reduced neuronal density in several brain regions. Furthermore, an increasingly number of clinical studies have demonstrated a clear relationship between stressful events in the early-life period and neuropsychiatric/neurodevelopmental disorders such as depression, autism spectrum disorders, schizophrenia, psychosis and post-traumatic stress disorders.The mechanisms underlying this relationship are not clear, but microglia cells have been suggested as mediators of the interaction between stress and alterations in neuronal circuits, which underly these pathologies. These cells, that until recently were believed to remain in a resting state until challenged, are now known to participate in several neurodevelopmental processes essential for correct formation of the brain network. Being a part of the immune system, microglia cells are very sensitive to environmental cues and pro-inflammatory stimulus such as stress in early-life stages. Moreover, alterations in these cells during the critical periods of development lead to impairments in microglia-mediated processes and these impairments have already been correlated with neuronal circuit alterations. However, most of these mechanisms have only been described in male animals, with little information available concerning the impact of early-life stress in the sexual dysmorphism that is present during brain development under physiological conditions.The present study aimed to investigate the impact of early-life stress in microglia morphology, density and function in the medial prefrontal cortex, a brain region known to be particularly relevant in processes such as complex cognitive function, decision making and social cognition, as well as its impact in social and anxiety-like behaviors during adolescence, focusing in the differences between genders. Our results revealed that early-life stress causes alterations in social behavior and triggers depressive and risk-taking behaviors in male adolescent animals but not in females. In addition, exposure to this type of stress led a general activation of microglia cells and to opposite changes in microglia density and morphology in both genders, highlighting the sexual dysmorphic characteristics of these cells. Although further investigation in this subject is still warranted, we hypothesize that the differences observed in microglia phenotype can contribute to the increase resilience observed in females following stress in early-life, a result that might help clarify the different incidence of several neuropsychiatric disorders between genders