Novos fármacos na fibrose quística: moduladores do canal CFTR

Abstract

Introdução: A fibrose quística (FQ) é uma doença monogénica autossómica recessiva causada por mutações no gene da proteína reguladora de condutância transmembranar da fibrose quística (CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). A doença afeta múltiplos processos no organismo humano, incluindo os sistemas respiratório, gastrointestinal, reprodutor e glândulas exócrinas. No entanto, o sistema respiratório é o que contribui mais para a morbilidade e a esperança média de vida baixa características da doença. Até há muito pouco tempo, os únicos tratamentos disponíveis para FQ eram sintomáticos e não atuavam na causa base da doença. Nos últimos anos, novos fármacos têm sido descobertos com o potencial de modificar a expressão, função e estabilidade da proteína CFTR – os moduladores do canal CFTR. Materiais e Métodos: A pesquisa bibliográfica para a elaboração deste trabalho foi obtida através da plataforma Pubmed e da base de dados clinicaltrials.gov. Foram selecionados livros, artigos científicos, artigos de revisão e ensaios clínicos. Após análise cuidada e crítica dos artigos selecionados, realizou-se esta revisão da literatura. Resultados e Conclusão: Em todos os estudos e ensaios clínicos analisados, os novos fármacos moduladores do canal CFTR mostraram-se globalmente bem tolerados e seguros com um perfil de reações adversas difícil de distinguir da própria evolução da doença, o que poderá necessitar de mais esclarecimentos com novos estudos, incluindo estudos retrospetivos. Quanto à eficácia, todos os fármacos mostraram, em média, uma melhoria ligeira na FEV1 e na redução da concentração de cloro no suor. Apesar das melhorias na função pulmonar e noutros parâmetros serem modestas, estes fármacos podem ter outros efeitos clinicamente muito importantes, desde aumentar o índice de massa corporal (IMC), reduzir a frequência/gravidade das exacerbações pulmonares da doença e, mais importante, atrasar a progressão da doença. Mais estudos clínicos e investigações farmacêuticas estão em curso ou estão planeadas para testar estes fármacos em doentes cada vez mais jovens e com doença mais severa. Ao mesmo tempo, a pesquisa por novos fármacos deste tipo continua, impulsionada pelo objetivo de melhorar a vida dos doentes com FQ.

Introduction: Cystic Fibrosis is an autosomal monogenic disease caused by mutations in the gene of the Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR). The disease disrupts multiple processes in the human body, including the respiratory, gastrointestinal, reproductive, and exocrine glands systems. However, respiratory system disorder is the one that most contributes to the morbidity and low life expectancy of these patients. Until a few years back, the only available treatments for cystic fibrosis were symptomatic and did not address the basic molecular defect. In recent years, new drugs have been discovered with the potential to modify the expression, function and stability of the CFTR protein – the CFTR modulators. Materials and Methods: The bibliographic research used to write this review was obtained on Pubmed and the database clinicaltrials.gov. There were selected several books, scientific articles, reviews and clinical trials. This review article was written after a careful and critical analysis of the selected articles. Results and conclusion: In all the analyzed studies and clinical trials, the new CFTR modulators have shown globally to be well tolerated and safe, with a side-effect profile hard to distinguish from the disease’s evolution itself, which will probably need enlightenment with new studies. As for the efficacy, every modulator drug has shown, in average, a mild increase in FEV1 and a modest reduction in sweat chloride concentration. Although these improvements in lung function and other parameters are modest, these drugs can have other clinical significant effects, from increasing the body mass index (BMI), reducing the frequency/severity of pulmonary exacerbations, to even slow down or stabilize the disease’s progression. More clinical trials and pharmaceutical investigations are ongoing or are planned to test these drugs in younger patients and those with more severe disease. At the same time, the research for new drugs of this kind continues, driven by the purpose of improving the quality of life of people with cystic fibrosis.