Role of Auto-Antibodies to the Nicotinic Receptor in Neurological and Psychiatric Diseases

Abstract

Nas ultimas décadas o receptor nicotínico pertencente no sistema colinérgico tem sido alvo de grande interesse em investigação nas áreas de neurociências. Esta família de canais iónicos,mas especificamente os receptores nicotínicos, tem como função mediar os efeitos de transmissãodo neurotransmissor de acetilcolina. O aparecimento do autoanticorpo (AA), um tipo de proteína produzido pelo sistemaimunitário que actua contra as suas próprias células, tem igualmente tido um grande impacto emneurociências. Com apenas diferenças nas suas propriedades imunológicas, os AA estãorelacionados com doenças auto-imunes. O facto disso foi o estabelecimento de uma nova patologia nomeada de encefalia do receptorNMDA. Esta descoberta ajudou a elucidar o papel dos AA para com as proteínas expressas nocérebro. Por outro lado, outros estudos realizados sobre estes AA, têm ligado muitas outras grandespatologias do foro neurológico e psiquiátrico, tais como, Alzheimer, Esquizofrenia e até mesmo ociclo do vicio de drogas com estes AA. O laboratório NISC tem se dedicado nos últimos tempos ao estudo das origens e dasconsequências funcionais dos AA. Em vez de NMDAR, NISC elaborou a hipótese de que osreceptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) tem um igual papel de importância em algumaspatologias. O presente estudo começou por perseguir a hipótese de que os AA são gerados contranAChRs expressos no pulmão durante uma infecção ou em doenças crónicas como o caso dadoença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). O ensaio experimental tem como modelo a determinação dos AA e a sua penetração atravésda barreira hematoencefálica em condições fisiológicas e patológicas. Detém ainda a sua acçãosobre os nAChRs no cérebro de humanos e de ratinhos, uma vez que estes são expressos em tecidosneuronais e não neuronais. Compreender a origem dos AA e o mecanismo de penetração no cérebropoderá permitir o uso de tratamentos com probióticos abordando as origens infecciosas e o aumentoda permeabilidade do BBB. Os resultados provindos das amostras de humanos sugerem que os pacientes diagnosticadoscom encefalites do receptor NMDA podem de facto produzir AA contra o subtipo homomérico α7dos nAChR. Os resultados procedentes dos ratinhos sugerem que existe uma resposta cruzada contraoutros receptores cuja a expressão e/ou exposição são modificados nos ratinhos KO.

The nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are a key component of the cholinergicsystem. Over the last decades, they have become an important target for neuroscience research.The function of this family of ligand-gated ion channels is to mediate the neurotransmission ofacetylcholine. The discovery of autoantibodies (AAs), a type of protein produced by the immune systemagainst its own cells, has also started to have a big impact in neuroscience. AAs have been relatedwith autoimmune pathologies. This discovery led to a better understanding of a new pathology called “NMDA receptorencephalitis” and helped to elucidate the role of AAs as proteins able to enter the brain. Otherstudies focusing on these AAs related them to a number of neurological and psychiatric pathologiessuch as Alzheimer's disease, schizophrenia or drug addiction. Recently, the NISC team has focused on the origin and functional consequences of AAs,and their relationship with nAChRs instead of NMDA receptors. The working hypothesis is thatnAChRs can have an equal importance in some pathologies. The present study started to demonstrate that the AAs against nAChRs expressed in thelungs produced during an infection, frequently observed in chronic pathologies such as ChronicObstructive Pulmonary Disease (COPD). The experiment was designed to determine the AAs and their ability to cross the blood brainbarrier (BBB) in both physiological and pathological conditions. This Thesis approaches the AA action on nAChRs in human and mouse brains, expressedin neuronal and non-neuronal cells. Understanding the origin of AAs and the mechanisms used toreach the brain will allow possible therapies, like the use of probiotic against the infections, andalso the increased permeability of the BBB. The results obtained from wild-type mice may support this hypothesis. However, the datafrom infected α7 knockout mice suggest that there is also a crossed-reactivity against othernicotinic receptor types, and whose expression and/or exposition is modified in these geneticallymodified animals. A parallel study was focused on the relationship between autoimmune pathologies and theα7 nAChR in humans. The analysis of human samples showed that patients diagnosed with NMDA receptor encephalitis can produce AAs not only against NMDA receptor but also against α7nAChR. With the access to patient serum obtained from schizophrenic patients, this should nowallow to further our understanding of the contribution of nicotinic receptor AAs in psychiatricdisease.