Produção de sistemas transdérmicos de base ácido láctico

Abstract

Sistemas transdérmicos para administração de fármacos têm emergido como soluções para administração e terapêuticas eficazes principalmente tratamento hormonal e muscular. Como principais vantagens destes produtos destacam-se administração localizada e prolongada, reduzindo as dosagens e possíveis efeitos secundários. Os adesivos transdérmicos para administração de anti-inflamatórios não esteróides ainda são raros no mercado. É importante ensaiar estratégias inovadoras com o objetivo de desenvolver adesivos capazes de incorporar estes fármacos, libertando-os de forma controlada.O ácido lático e seus copolímeros têm-se revelado promissores na produção de sistemas de libertação controlada, suturas cirúrgicas e scaffolds, com recente investigação da aplicabilidade como adesivos cirúrgicos fotopolimerizáveis. Neste trabalho continuou a investigar-se ácido lático, agora como potencial matéria-prima na produção de adesivos transdérmicos para administração de ibuprofeno. O conhecimento disponível na síntese de adesivos de base ácido lático foi aplicado permitindo a seleção de três comonómeros: 1,4-butanodiol, pentaeritritol e PEG-300, que conduziram aos materiais com as caraterísticas mais favoráveis à aplicação desejada. A modificação dos oligómeros recorreu ao monómero funcional Laromer® LR 9000, tendo sido testadas várias razões moleculares oligómero:Laromer®, bem como solventes. Através da análise ATR-FTIR foi possível acompanhar o progresso das reações e otimizar o tempo de cada uma. Após adição de Irgacure® 2959, um fotoiniciador biocompatível, obtiveram-se materiais resistentes, transparentes e flexíveis, com tempos de fotoreticulação entre 2 e 4 minutos. Visando a administração transdérmica, a incorporação do fármaco nos géis funcionalizados antes da fotopolimerização recorreu a duas soluções selecionadas, de entre as desenvolvidas. Para garantir a permeação do ativo através da pele foram testados vários solubilizadores, plastificantes, tensioativos e agentes de permeação (transcutol, miristato de isopropilo, miglyol, glicerol, propilenoglicol, PEG300, Tween®80, Cremophor® RH40 e etanol) em diferentes proporções. Foi critério importante assegurar uma fração de água na solução superior a 5% m/m, o que se revelou um desafio devido às dificuldades de dissolução do ibuprofeno em meio aquoso. Os adesivos finais apresentaram-se resistentes, transparentes e flexíveis, com tempos de reticulação semelhantes aos adesivos base, o que indica que o fármaco não interferiu nas propriedades físicas nem no sucesso da reticulação. A caraterização dos materiais foi direcionada para a validação da viabilidade da sua utilização como sistema transdérmico de libertação. A capacidade de absorção de água mostrou depender do comonómero: o material com PEG300 foi o mais hidrofílico e o com BDO o mais hidrofóbico. A análise termogravimétrica indicou que os materiais são termicamente mais estáveis após reticulação e que a incorporação de fármaco diminui a sua estabilidade térmica, mas não de forma significativa. Todos os materiais exibiram temperaturas de degradação acima dos 200ºC, à exceção do adesivo de BDO com fármaco (Td=185ºC). Através da técnica DSC registaram-se valores negativos para as temperaturas de transição vítrea dos adesivos, com exceção de um material. Quando incubados em PBS os materiais revelaram-se hidroliticamente instáveis numa relação clara com a sua capacidade de absorção de água e estado de reticulação. Concluiu-se que os materiais são biodegradáveis o que, tendo em conta a aplicação e o seu tempo de uso, não é comprometedor. A energia de superfície de todos os materiais, inferior à da pele, confirma poderem aderir a esta. Estudos de libertação de fármaco in vitro foram realizados (T=37ºC) por incubação das amostras em solução de PBS (pH 7,4) e por difusão em célula de Franz. Após 24horas de avaliação, as percentagens de libertação de ibuprofeno obtidas foram na gama 17-52% para materiais ramificados, 9-49% para material de butanodiol e 30-70% para materiais de PEG300, mostrando depender do comonómero usado, da composição da solução de fármaco incorporada no adesivo e do método de avaliação empregue. Os resultados alcançados foram promissores quando comparados com a literatura. Estudos preliminares de degradação do fármaco por UV permitem, em primeira instância, aferir a reduzida degradação do ativo, não comprometendo a sua atividade.Face aos resultados obtidos conclui-se que os adesivos de base ácido láctico desenvolvidos apresentam caraterísticas promissoras como sistemas transdérmicos para administração de ibuprofeno. É necessário consolidar resultados de libertação, efetuando estudos de libertação usando membrana lípidica, para simular as camadas da pele, bem como confirmar a não degradação do fármaco por UV.De todos os materiais ensaiados, o adesivo com base no oligómero de ácido lático e PEG300, onde foi incorporada a solução de fármaco com maior fração de água, foi o que se revelou mais promissor.

Transdermal drug delivery systems have emerged as solutions for effective administration and therapy for muscle and hormonal treatments. Localized and long term delivery, reduced dosages and fewer side effects are the main advantages over traditional drug administration. The transdermal patches for administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs are still rare in the market. It is therefore important to test innovative strategies in order to develop adhesives able to trap these drugs and release them in a controlled manner.Lactic acid and its copolymers have proved to be promising materials for the production of controlled release systems, surgical sutures and scaffolds, and have recently been used to obtain photopolymerizable surgical adhesives. In this work lactic acid has been assessed once more, now as raw material for the production of transdermal patches for ibuprofen administration. The expertise already available in the synthesis of lactic acid based adhesives was applied, allowing selection of three comonomers: 1,4-butanediol (BDO), pentaerythritol and poly (ethylene glycol)-300 (PEG300), based on the characteristics of the oligomers obtained for the envisaged application. Modification of oligomers resorted to functional monomer Laromer® LR 9000, having been tested several molecular ratios (oligomer:Laromer), as well as different solvents. By ATR-FTIR analysis it was possible to follow the progress of the reactions and optimize the reaction time. Uppon addition of Irgacure® 2959, a biocompatible photoinitiator, resistant, transparent and flexible materials were obtained, with crosslinking times between 2 and 4 minutes. Aiming at developing transdermal delivery systems, drug mixing in the functionalized gels, before curing, resorted to two solutions selected from among those developed. To ensure the permeation of active ingredients through the skin, several solubility enhancers, plasticizers, surfactants and permeation agents (transcutol, isopropyl myristate, miglyol, glycerol, propylene glycol, PEG300, Tween® 80, Cremophor® RH40 and ethanol) in different ratios have been assessed. An important criterion was achieving a minimum 5% w/w water content, which proved to be a challenge due to the low solubility of ibuprofen in aqueous medium. The final adhesives were resistant, transparent and flexible, with 2 to 4 minutes crosslinking times, indicating that the drug did not change physical properties or crosslinking. The characterization of the materials was focused on assessing the viability of their use as transdermal drug delivery systems. Swelling capacity showed to depend on the comonomer used in the synthesis of oligomers: the material with PEG300 was the most hydrophilic and the one with BDO the most hydrophobic. Thermogravimetric analysis pointed out improved thermal stability after crosslinking, and a not significant decrease in stability after drug incorporation. The materials exhibited degradation temperatures above 200ºC, except the BDO adhesive with drug (Td=185ºC). As expected, the glass transition temperature of adhesives (DSC) was negative, excepting one. Nonetheless, all Tg’s were lower than physiological temperature, corroborating their flexibility. When incubated in PBS materials proved to be hydrolytically unstable in agreement with their ability to absorb water and dependent on their crosslinking degree. Based on these results, the materials are considered biodegradable in moist environments, nevertheless the envisaged application as a transdermal device will not be compromised. The surface energy of all materials, is lower than that of the skin, therefore confirming their adherence to skin. In vitro drug release studies were performed (T=37ºC), by incubating samples in PBS solution (pH 7,4) and by using Franz diffusion cells. After 24h, the samples showed ibuprofen releases in the range 17-52% for Star materials, 9-49% for BDO materials and 30-70% for PEG materials. Films performance was strongly dependent on the comonomer used in the oligomers synthesis, drug solution composition in the adhesive and, obviously, on the evaluation method used. The results were promising when compared with the literature. Preliminary studies on ibuprofen degradation in the wavelength of UV used foresee a very limited degradation extent, not compromising drug performance. The results achieved allow considering that the lactic acid based adhesives developed have promising features as transdermal systems for controlled ibuprofen delivery. Further drug release studies using a membrane simulating the human skin are envisaged, as well as confirming the non-degradation of ibuprofen after photocrosslinking. Human tissue compatibility tests are envisaged in the future to achieve detailed characterization of these products. In summary, PEG300-lactic acid adhesive with an entrapped solution with a higher water content, was considered the most promising system to develop a new generation IBU patches.