A importância de rearranjos subteloméricos no atraso mental

Abstract

INTRODUÇÃO: O atraso mental é uma manifestação variável e heterogénea de uma disfunção do sistema nervoso central. Ocorre na população em geral com uma frequência de 1 a 3% ou mesmo superior. Cerca de metade dos casos apresentam uma etiologia idiopática, enquanto que os restantes se podem dividir em causas genéticas, ambientais e de causa desconhecida. As alterações cromossomicas são uma causa importante do atraso mental. A percentagem de atraso mental idiopático associado a alterações subteloméricas varia de 0,5 a 15,3% dos casos, estando dependente da resolução do estudo citogenético convencional de primeira linha. Actualmente, as técnicas mais usadas para estudo das regiões subteloméricas são a técnica de FISH (Fluorescent In Situ Hibridization) e a técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Esta última surge como tendo elevada fiabilidade, especificidade e resolução. Comparativamente à técnica de FISH, o MLPA permite o estudo simultâneo de vários loci, é mais económico e rápido, sendo ainda uma tecnologia menos laboriosa. OBJECTIVOS: Este estudo teve por objectivo a avaliação de regiões subteloméricas de 100 pacientes referidos pelo serviço de Genética Médica do Centro Hospitalar de Coimbra E. P. E. que permitiu um diagnóstico e possibilitou o cálculo da recorrência em gestações futuras de familiares de risco. METODOLOGIA: Todos os casos deste estudo foram submetidos às técnicas de citogenética convencional com bandas de alta resolução, MLPA, FISH, e pesquisa da forma alélica do gene FMR1 associado à síndrome do X frágil. Para a técnica de MLPA foram usados dois painéis de sondas: P036 e P070 (MRC Holland, Amsterdão, Holanda), seguindo o protocolo do fabricante. Na técnica de FISH foi usado o painel ToTelVysion (Vysis – Abbot Molecular) conforme protocolo estabelecido pelo próprio laboratório. RESULTADOS: Dos 100 casos seleccionados, foram encontradas cinco delecções em cinco pacientes: del(11)(q24.2), del(20)(pter), del(4)(p16.3), del(10)(q26.2) e del(22)(q13.3). CONCLUSÕES: Na população estudada 5% do atraso mental idiopático é devido a delecções subteloméricas, assumindo-se estas como uma causa importante desta disfunção. Num dos pacientes, paciente 5, foi detectada uma delecção associada à síndrome de Phelan-McDermid (del(22)(q13)). As alterações dos outros quatro pacientes não foram relacionadas com nenhuma síndrome descrita na literatura. A importância de um diagnóstico prende-se, não só com o próprio indivíduo, mas também com os progenitores, pela possibilidade de oferecer aconselhamento genético e cálculo de risco de recorrência em futuras gestações, assim como a avaliação do risco para outros membros da família

INTRODUCTION: Mental retardation is a variable and heterogeneous manifestation of a disfunction of the central nervous system. It occurs in the general population with a frequency of 1 to 3%, although higher frequencies have been reported. The etiology of the disease is, by large, divided between genetic or environmental causes and unknown events. Chromosomal alterations are associated with mental retardation. The precise frequency of idiopathic mental retardation due to subtelomeric alterations varies between 0,5 to 15.3% of the cases, being dependent on the resolution of the cytogenetic studies. Currently, the most frequently used techniques in the study of subtelomeric regions are FISH (Fluorescent In Situ Hibridization) and MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). The latter is a reliable and specific method with a high resolution. When comparing MLPA with FISH, it is clear that the former allows the concurrent study of multiple loci, it is a cheaper and a faster method, with the added advantage of being less laborious. OBJECTIVES: Our main goal was to evaluate the subtelomeric regions of 100 patients referred by the Clinical Genetics Department of Centro Hospitalar de Coimbra E. P. E., with the ultimate aim of attaining a diagnosis, enabling the calculation of the recurrence risk in a future pregnancy and to identify family members at risk. METHODS: All cases were studied by high resolution banding techniques, MLPA, FISH and for the fragile X syndrome. The MLPA technique used consisted of two probe sets: P036 e P070 (MRC Holland, Amsterdam, Holland), used according to the manufacture’s protocol. The ToTelVysion Multi-color FISH Probe Panel (Abbott) was also used following the protocol approved in our laboratory. RESULTS: Of the 100 cases evaluated there were five subtelomeric deletions: del(11)(q24.2), del(20)(pter), del(4)(p16.3), del(10)(q26.2) and del(22)(q13.3). CONCLUSIONS: In our study 5% of idiopathic mental retardation was caused by subtelomeric deletions, clearly suggesting that it is an important cause of this dysfunction. In one of the patients, patient five, the deletion found was previously described as the Phelan McDermid syndrome (del(10)(q26.2)). None of the remaining cases could be correlated with previously published syndromes. Obtaining a diagnosis is not only important for the proband itself, but also for the parents, given the possibility of genetic counseling and recurrence risk calculation for a future pregnancy, as well as the evaluation of family members at risk.