Adenonas hipofisários hereditários : aspetos genéticos e clinicos

Abstract

Introdução. O conhecimento da genética e da biologia molecular tem evoluído de forma surpreendente nos últimos anos, condicionando importantes alterações na abordagem a doenças hereditárias, como por exemplo os tumores hipofisários hereditários. Os tumores hipofisários representam um dos tumores intracranianos mais frequentes com séries radiológicas e de autópsia recentes que apontam para uma prevalência de 10 a 25% da população. A maioria corresponde a achados incidentais sem tradução clínica. Contudo, podem conduzir a uma morbilidade significativa ao apresentarem-se clinicamente por disfunção hormonal e/ou efeito de massa. Objetivos. Na revisão proposta descreve-se o conhecimento atual das características clínicas e moleculares das síndromes que envolvem tumores hipofisários hereditários. Métodos. Esta revisão assenta numa seleção de artigos pesquisados através da base de dados da PubMed da Medline usando as palavras: “tumores hipofisários familiares”, MEN-1”, “MEN-4”, “Complexo de Carney” e “FIPA”. Resultados. A maioria dos tumores hipofisários surge de forma esporádica, benigna e em adultos, porém apenas uma minoria (5%) faz parte de síndromes endócrinas genéticas como a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1), o complexo de Carney, a MEN-4 e os adenomas hipofisários familiares isolados (FIPA). A etiopatogenia dos tumores esporádicos ainda é pouco conhecida, contudo foram feitos avanços significativos no conhecimento das formas hereditárias. A MEN-1 e o Complexo de Carney são conhecidos há várias décadas e apresentam mutações nos genes MEN1 e PRKAR1A ou alterações no locus 2p16, respetivamente. Mutações no gene CDKN1B foram encontradas na extremamente rara MEN-4. Estes três genes estão associados a patologias extra-hipofisárias que podem ajudar na identificação destas síndromes. Por sua vez, cerca de 15 a 25% dos doentes com FIPA, particularmente famílias com adenomas secretores de GH, apresentam alterações genéticas no gene AIP, localizado no cromossoma 11q13. Os tumores familiares parecem não só diferir dos esporádicos na patogénese, mas também na apresentação clínica e comportamento biológico. Há evidência de que na MEN-1 e FIPA, são mais agressivos, de maior volume e afetam idades jovens, justificando-se assim a importância de um diagnóstico precoce e tratamento individualizado. Conclusão. Apesar de raras, as síndromes tumorais hipofisárias hereditárias oferecem uma oportunidade única para compreender a patofisiologia dos processos de génese tumoral hipofisária. O conhecimento das características destas síndromes hereditários possibilita uma abordagem específica com diagnóstico familiar precoce, melhor investigação clínica e tratamento apropriado diferente dos tumores esporádicos

Introduction. The knowledge of genetics and molecular biology has evolved so surprisingly in recent years, leading to important changes in the approach to hereditary diseases, for example the familial pituitary tumors. Pituitary tumors are one of the most frequent intracranial tumors and data derived from autopsy and radiological series suggest prevalence close to 10-25% of the general population. However they can still result in significant morbility because of hormone overproduction and/or tumor mass effects, including hypopituitarism. Objective. This review summarizes the current knowledge on the clinical and molecular characteristics of familial pituitary tumor syndromes. Methods. This review is based on a search through the PubMed database with use of the following words: “familial pituitary tumor”, “MEN-1”, “MEN-4”, “Carney’s Complex” and “FIPA”. Results. The vast majority of pituitary tumors are benign, occur sporadically and affect adults, but only about 5% of all arise in a familial setting such as Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN-1), Carney’s Complex, MEN-4 and Familial Isolated Pituitary Adenomas (FIPA). The etiology of sporadic tumor is still poorly understood, however advances have been made in our understanding of familial syndromes. MEN-1 and Carney’s Complex have been known for decades and show mutations in MEN1 and PRKAR1A genes or changes in a locus at 2p16, respectively. These genes are associated with a variety of extrapituitary pathologies, which aid identification of these syndromes. By contrast, almost 15-25% of FIPA patients, particularly somatotropinomas families, present with mutations of the AIP gene in a locus at 11q13. Familial tumors appear to be different not only in etiology but also in clinical presentation and biological behavior. Data suggests that MEN-1 and FIPA are more aggressive, larger in size and affect younger age, therefore justifying the importance of early diagnosis and individualized management of affected patients. Conclusion. Although rare, familial pituitary tumors present an opportunity to understand the pathophysiology of pituitary tumorigenesis. The knowledge of their characteristics enables specific approach with early familiar diagnosis, better clinical management and directed treatment