TSPO: novo alvo terapêutico no tratamento de distúrbios de ansiedade

Abstract

Os Distúrbios de Ansiedade (DA) são doenças frequentes, altamente incapacitante e com grande impacto socioeconómico. A ansiedade é um problema psicológico que se traduz por um sentimento de insegurança ou medo sem fundamento real. Todos nós somos ansiosos em determinado momento da vida sem que isso seja patológico. Para o tratamento a curto prazo de DA, as Benzodiazepinas (BZDs) são úteis devido ao seu rápido início de ação ansiolítica. No entanto, estes compostos possuem propriedades sedativas, podem induzir tolerância, apresentam potencial de abuso e podem provocar sintomas de abstinência se suspensos de forma abrupta. Para o tratamento a longo prazo de DA, os fármacos de primeira linha são os antidepressores, mais propriamente os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) e os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (ISRSN). A principal desvantagem destes compostos é o seu início de ação lento. É óbvio que há uma necessidade de novas abordagens farmacológicas que combinam a eficácia ansiolítica rápida com a falta de indução de tolerância, de potencial de abuso e sintomas de abstinência. Até agora, um dos alvos farmacológicos mais importantes para o desenvolvimento de compostos ansiolíticos é o sistema GABAérgico. Os neuroesteróides são potentes moduladores de recetores do ácido γ-aminobutírico do tipo A (Gamma-AminoButyric Acid – GABA). Tendo em conta a neuroesteroidogénese, a Proteína Translocadora (18 KDa) (Translocator Protein (18 kDa), TSPO) foi recentemente identificada como um potencial novo alvo terapêutico. A TSPO é suposto ter um papel importante na síntese de neuroesteróides. Os ligandos TSPO, como a Etifoxina e a XBD173, podem promover a síntese de neuroesteróides, através da indução da translocação de colesterol para a membrana interna mitocondrial. Este trabalho concentra-se na fisiopatologia dos distúrbios de ansiedade e na TSPO como um novo alvo terapêutico no tratamento destes distúrbios.

Anxiety disorders are common and highly disabling diseases with major socioeconomic impact. Anxiety is a psychological problem, which results in a feeling of insecurity or fear without any real foundation. We are all anxious at some point in life without this being pathological. For short-term treatment of anxiety disorders, benzodiazepines are useful due to their rapid onset of anxiolytic action. However, these compounds have sedative properties, may induce tolerance, have abuse liability and can cause withdrawal symptoms if abruptly suspended. The first-line choices for long-term treatment are antidepressants, namely, the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Selective Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors. The major disadvantage of these compounds is their delayed onset of action. It is obvious that there is a need for novel pharmacological approaches that combine a rapid anxiolytic efficacy with the lack of tolerance induction, abuse liability and withdrawal symptoms. Until now, one of the most important targets for the development of anxiolytic compounds pharmacological is the GABAergic system. Neurosteroids are potent receptor modulators of GABAA receptors. Regarding endogenous neurosteroidogenesis, recently TSPO has been identified as a potential novel therapeutic target. TSPO is supposed to play an important role for the synthesis of neuroactive steroids. TSPO ligands, such as Etifoxina and XBD173 may promote the synthesis of neurosteroids by inducing the cholesterol translocation to the inner mitochondrial membrane. This work focuses on the pathophysiology of anxiety disorders and TSPO as a new therapeutic target in the treatment of these disorders.