Design e Síntese de Esteróides Inibidores da Aromatase

Abstract

As estatísticas actuais efectuadas em vários países do Mundo Ocidental indicam que aproximadamente uma em cada dez mulheres contrai cancro da mama durante a sua vida e que cerca de 60% destes cancros estão directamente relaccionados com os níveis de estrogénios circulantes na corrente sanguínea, apesar da relação causa-efeito continuar desconhecida. A biossíntese dos estrogénios no organismo humano faz-se por intermédio da aromatase, uma enzima do grupo dos citocromos P450, e, por esse motivo, a sua inibição tem revelado ser uma abordagem terapêutica de elevado sucesso no tratamento dos cancros da mama estrogénio-dependentes, especialmente após a menopausa. No capítulo I da dissertação "DESIGN E SÍNTESE DE ESTERÓIDES INIBIDORES DA AROMATASE", além de algumas considerações gerais relativamente ao cancro da mama, são estudados os principais compostos desenvolvidos como inibidores da aromatase, apresentando-se o estado da arte relativamente à sua concepção e síntese. No capítulo II, no sentido de contornar algumas das limitações dos processos descritos na literatura, são planeadas e desenvolvidas duas novas e eficientes estratégias alternativas de síntese do Formestano. Este composto é um dos mais potentes e inócuos esteróides inibidores da aromatase da actualidade tendo sido introduzido recentemente em alguns países na prática clínica para o tratamento do cancro da mama. No capítulo III é estudada a reactividade química dos precursores do Formestano preparados nas estratégias de síntese desenvolvidas, sendo propostos mecanismos químicos para clivagens anormais detectadas em epóxidos. No capítulo IV são concebidos e preparados novos potenciais inibidores da aromatase contendo na sua estrutura funções químicas responsáveis pela interacção fármaco-receptor. A elucidação estrutural dos compostos preparados foi efectuada por espectroscopia de RMN 1H e 13C, de IV, de massa, por análise elementar e por difractometria de raios-X. Dez novas moléculas esteróides foram preparadas e nove estão actualmente em fase de screening de actividade anti-tumoral e anti-viral (HIV).