Caracterização citogénica e genómica de pacientes com MAC (microftalmia, anoftalmia e coloboma)

Abstract

MAC resume um conjunto de malformações congénitas do olho (microftalmia, anoftalmia e coloboma), responsáveis por uma importante percentagem de perturbações visuais nas crianças. Resulta de alterações nos processos da embriogénese e crescimento do olho, sendo comum uma clínica em que ocorram concomitantemente alterações não-oculares, num contexto sindrómico. A grande variabilidade fenotípica associada à não identificação de alterações genómicas em muitos casos afigura-se como barreira a um aconselhamento genético adequado. Embora vários genes tenham já sido identificados como estando na origem da MAC (SOX2, PAX6, SHH, entre outros), transparece uma necessidade em procurar novas explicações genéticas, não só para a MAC, mas também para as interações génicas envolvidas na formação do olho. Foram estudados 5 pacientes com idades compreendidas entre os 2 e 9 anos e diagnóstico de MAC, com vista à pesquisa de novas regiões genómicas possivelmente associadas a esta entidade, recorrendo para tal às técnicas de citogenética convencional, citogenética molecular (FISH) e oligoarray-CGH. Foram encontrados desequilíbrios genómicos significativos em 2 dos 5 pacientes. Nos restantes pacientes, os desequilíbrios genómicos detetados foram considerados variantes benignas e desprovidas de impacto fenotípico. A paciente 1 apresentava uma deleção em 2q21.3 (160Kb), que incluía 1 gene relevante: RAB3GAP1. A paciente 2 revelou uma deleção em 12p13.32p13.33 (cerca de 3.9Mb), de onde sobressaíram os genes TULP3, KDM5A, WNT5B, PRMT8, CACNA2D4 e IQSEC3, acompanhada por uma duplicação em 15q26.2q26.3 (cerca de 5Mb), de onde se destacaram os genes ADAMTS17 e ALDH1A3. Na paciente 1, embora seja conhecida a associação do RAB3GAP1 com MAC, salienta-se a necessidade verificada em prosseguir o estudo da mesma com sequenciação e melhor caracterização clínica, visto poder tratar-se de um primeiro caso em que alterações do RAB3GAP1 originam um possível Martsolf Syndrome, apoiando a noção de um hipotético “Warburg-Martsolf Syndrome”.

MAC consists of a group of congenital malformations (microphthalmia, anophthalmia and coloboma) responsible for an important number of visual impairment cases in children. MAC results from defects occurring during the embryological development stages and growth of the eye. It is also common the simultaneous presence of non-ocular signs and/or symptoms. The large phenotypic variability, associated with the incapability of identifying genomic aberrations in many cases, makes genetic counseling difficult. Although several genes have already been identified as causative of MAC (SOX2, PAX6, SHH, amongst others), the need to find improved genetic explanations for the genesis of MAC and the genetic interactions that underlie the eye’s embryogenesis, is ever so present. Five patients with MAC and with ages between 2 and 9 were studied using conventional cytogenetic techniques, FISH and oligoarray-CGH, with the aim to search for novel genomic regions possibly correlated to that pathological entity. We found relevant genomic imbalances in 2 of our patients. The other 3 patients had genomic imbalances, but those were normal variations without phenotypic impact. Patient 1 presented a deletion at 2q21.3 (160Kb), which included 1 relevant gene: RAB3GAP1. Patient 2 revealed a deletion at 12p13.32p13.33 (around 3.9Mb), within which our attention was drawn to the genes TULP3, KDM5A, WNT5B, PRMT8, CACNA2D4 and IQSEC3. This patient also had a duplication of 15q26.2q26.3 (around 5Mb), within which the genes ADAMTS17 and ALDH1A3 stood out. It is of interest to continue the study of patient 1 with genetic sequencing and clinical characterization, since there is a possibility that this patient could be the first one to be reported with a RAB3GAP1 mutation causing a Martsolf Syndrome, therefore supporting the concept of a hypothetical “Warburg-Martsolf Syndrome”.